Używamy plików cookie

Dlaczego przewlekły klasterowy ból głowy wciąż jest terapeutycznym wyzwaniem?

Przewlekły klasterowy ból głowy stanowi wyjątkowo trudne wyzwanie terapeutyczne, dotykając około 20-30% wszystkich pacjentów z tym schorzeniem. Charakteryzuje się napadami występującymi nawet do 8 razy dziennie, manifestującymi się intensywnym, jednostronnym bólem połączonym z objawami autonomicznymi. Dotychczasowe możliwości profilaktyczne, oparte głównie na werapamilu i licie, często okazują się niewystarczające lub źle tolerowane, co zmusza klinicystów do stosowania terapii skojarzonych o ograniczonej skuteczności. W tym kontekście szczególną uwagę zwraca rola peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) w patofizjologii klasterowych bólów głowy – poziomy tego neuroprzekaźnika wzrastają podczas napadów w żyle szyjnej po stronie ipsilateralnej, a jego podanie może prowokować ataki u podatnych osób. Choć przeciwciała monoklonalne anty-CGRP wykazały znaczącą skuteczność w profilaktyce migreny, dotychczasowe próby z galkanezumabem i fremanezumabem w przewlekłej postaci klasterowego bólu głowy nie przyniosły oczekiwanych korzyści, pozostawiając pytanie o rzeczywistą rolę szlaku CGRP w tej trudnej do leczenia jednostce chorobowej.

Badanie CHERUB01 miało na celu ocenę skuteczności erenumabu – przeciwciała monoklonalnego blokującego receptor CGRP – w profilaktyce przewlekłego klasterowego bólu głowy. W tym 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo wzięło udział 81 pacjentów z 11 ośrodków w Niemczech, którzy nie reagowali na standardową profilaktykę. Uczestnicy, w większości mężczyźni (74,1%), mieli średnio 48,9 lat i cierpieli na przewlekły klasterowy ból głowy przez przeciętnie 8,3 roku, doświadczając średnio 21,5 napadów tygodniowo. Wszyscy pacjenci wcześniej nie odpowiadali na leczenie werapamilem lub litem, co czyniło tę populację szczególnie reprezentatywną dla pacjentów z oporną postacią choroby. Badanie składało się z fazy screeningu trwającej 7-12 dni, 6-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej oraz 4-tygodniowej fazy obserwacji. Protokół przewidywał randomizację w stosunku 1:1, stratyfikowaną według częstości napadów (powyżej 19 napadów tygodniowo versus 9-19 napadów) oraz ośrodka badawczego. Czy wyniki tego badania mogą zmienić nasze rozumienie roli CGRP w patofizjologii przewlekłego klasterowego bólu głowy? Jakie implikacje może to mieć dla przyszłych strategii terapeutycznych w tej trudnej do leczenia jednostce chorobowej? Protokół badania przewidywał podanie dawki nasycającej erenumabu 280 mg podskórnie w dniu 0, a następnie 140 mg po 4 tygodniach, co miało zapewnić pełne wysycenie receptorów CGRP i szybki początek działania.

Erenumab w badaniu CHERUB01 – co pokazały wyniki i profil bezpieczeństwa?

Wyniki badania okazały się rozczarowujące i zaskakujące jednocześnie. Główny punkt końcowy – redukcja średniej liczby napadów tygodniowo w tygodniach 5-6 w porównaniu z wartościami wyjściowymi – nie został osiągnięty. Grupa otrzymująca erenumab wykazała redukcję o 7,3 napadów tygodniowo, podczas gdy grupa placebo o 5,9 napadów, co dało różnicę jedynie 1,5 napadu na korzyść erenumabu (95% przedział wiarygodności: -5,7 do 2,8), która nie była statystycznie istotna. Analiza bayesowska wykazała, że prawdopodobieństwo osiągnięcia klinicznie znaczącej różnicy (redukcji o więcej niż 3 napady tygodniowo) wynosiło jedynie 24%. Średnia liczba napadów tygodniowo w tygodniach 5-6 wyniosła 10,9 w grupie erenumabu wobec 12,9 w grupie placebo. „Nasze wyniki sugerują, że blokada receptora CGRP za pomocą erenumabu nie zapewnia żadnych korzyści w porównaniu z placebo, co wskazuje, że receptor CGRP nie jest odpowiednim celem terapeutycznym w leczeniu przewlekłego klasterowego bólu głowy, przynajmniej przy użyciu przeciwciał monoklonalnych" – piszą autorzy badania. Jeszcze bardziej zaskakujące było to, że odsetek pacjentów osiągających co najmniej 50% redukcję napadów był nawet wyższy w grupie placebo (45,0%) niż w grupie erenumabu (31,7%). Podobnie, ocena globalnego wrażenia poprawy przez pacjenta nie wykazała różnic między grupami – 36,6% pacjentów w grupie erenumabu i 35,0% w grupie placebo zgłosiło poprawę. Analiza punktów końcowych eksploracyjnych również nie wykazała korzyści z leczenia erenumabem – nie obserwowano różnic w czasie trwania napadów, nasileniu bólu czy użyciu leków doraźnych. Warto odnotować, że wskaźniki odpowiedzi na poziomie 30% i 70% również nie różniły się między grupami.

Profil bezpieczeństwa erenumabu w badaniu był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami z badań nad migreną, choć częściej zgłaszano działania niepożądane w grupie aktywnego leczenia (65,9%) niż placebo (42,5%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych, zaparcia występujące wyłącznie w grupie erenumabu oraz nadciśnienie tętnicze. Odnotowano dwa poważne działania niepożądane w grupie erenumabu, w tym jeden przypadek migotania przedsionków z uchyłkowatością jelita esiczego, który ustąpił po leczeniu farmakologicznym. Drugi przypadek dotyczył nasilenia klasterowego bólu głowy, co doprowadziło do przerwania podawania leku badanego. Nie zaobserwowano zgonów ani istotnych zmian w badaniach laboratoryjnych, chociaż liczba limfocytów była konsekwentnie niższa w grupie erenumabu bez implikacji klinicznych. Średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego nie zmieniły się podczas badania i pozostały w granicach normy, a badania elektrokardiograficzne nie wykazały klinicznie istotnych zmian. Czy te obserwacje bezpieczeństwa powinny wpływać na decyzje kliniczne dotyczące stosowania przeciwciał anty-CGRP u pacjentów z przewlekłymi bólami głowy? Jakie czynniki ryzyka należy brać pod uwagę przy kwalifikacji pacjentów do tego typu terapii? Badacze podkreślają, że mimo zastosowania wysokiej dawki 280 mg erenumabu, nie obserwowano częstszego występowania nadciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, co może mieć znaczenie dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.

Co dalej po nieudanej blokadzie CGRP? Wnioski i dalsze kierunki badawcze

Analiza wyników badania CHERUB01 w kontekście wcześniejszych prób z przeciwciałami anty-CGRP w przewlekłym klasterowym bólu głowy skłania do rewizji dotychczasowych koncepcji dotyczących roli tego neuroprzekaźnika w patofizjologii choroby. Wszystkie dotychczasowe kontrolowane badania z przeciwciałami monoklonalnymi wpływającymi na szlak CGRP – galkanezumabem, fremanezumabem i teraz erenumabem – zakończyły się niepowodzeniem w przewlekłej postaci klasterowego bólu głowy, mimo udokumentowanej skuteczności w migrenie. Ta rozbieżność może wynikać z fundamentalnych różnic w mechanizmach patofizjologicznych między tymi jednostkami chorobowymi. Podczas gdy w migrenie obwodowa blokada CGRP przynosi znaczące korzyści, w przewlekłym klasterowym bólu głowy może być konieczne oddziaływanie na ośrodkowy układ nerwowy lub inne szlaki neurochemiczne. Erenumab różni się od pozostałych przeciwciał anty-CGRP tym, że blokuje receptor CGRP, a nie sam peptyd, oraz oddziałuje na inne receptory rodziny CGRP, takie jak receptor amyliny-1, co teoretycznie mogło prowadzić do korzyści w terapii przewlekłego klasterowego bólu głowy. Badanie CHERUB01 było pierwszym badaniem klinicznym z przeciwciałem monoklonalnym anty-receptor CGRP w profilaktyce klasterowego bólu głowy oraz jedynym badaniem z terapią anty-CGRP w monoterapii, co eliminowało wpływ dodatkowych leków profilaktycznych. „Razem wyniki nieudanych prób z galkanezumabem i fremanezumabem oraz badania CHERUB01 sugerują, że rola CGRP w przewlekłym klasterowym bólu głowy wymaga ponownego przemyślenia" – konkludują autorzy. Warto również zauważyć, że niektóre badania wskazują na niższe poziomy CGRP u pacjentów z przewlekłą postacią w porównaniu z napadową formą klasterowego bólu głowy, co może tłumaczyć brak skuteczności terapii anty-CGRP, choć nowsze badania nie potwierdziły tej obserwacji. Czy przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji biomarkerów pozwalających na wyselekcjonowanie podgrup pacjentów mogących odnieść korzyść z blokady CGRP? Jakie alternatywne cele terapeutyczne mogą okazać się bardziej obiecujące w tej populacji?

Ograniczenia badania CHERUB01 należy rozpatrywać w kontekście jego interpretacji i przyszłych kierunków badań. Rekrutacja została przerwana przed osiągnięciem planowanej liczby 118 pacjentów, ostatecznie włączając 81 uczestników, co stanowiło 86,4% docelowej populacji. Jednak analiza hipotetyczna wykazała, że nierekrutowani pacjenci w grupie erenumabu musieliby osiągnąć średnią redukcję 15,5 napadów tygodniowo, aby uzyskać pozytywną różnicę grupową, co jest ponad dwukrotnie wyższe od rzeczywiście obserwowanej zmiany. Monoterapia, choć eliminująca zakłócenia wynikające z innych leków profilaktycznych, utrudniała nabór pacjentów, ale pozwoliła na prawdziwą ocenę efektów blokady CGRP. Sześciotygodniowy okres podwójnie zaślepiony minimalizował ekspozycję na potencjalnie nieskuteczny lek, ale mógł nie wykazać późnych efektów neuroplastycznych. Wybór tygodni 5-6 jako głównego punktu końcowego opierał się na obserwacjach z badania galkanezumabu, gdzie maksymalna różnica numeryczna między lekiem aktywnym a placebo była widoczna właśnie w tym okresie. Badanie nie dostarczyło danych dotyczących podtypów przewlekłego klasterowego bólu głowy (pierwotny versus transformowany) ani odpowiedzi na sterydy w przeszłości. Nie zarejestrowano również szczegółowych powodów niepowodzenia wcześniejszego leczenia werapamilem lub litem, ponieważ kryterium włączenia opierało się na ocenie pacjenta. Czy te ograniczenia mogą wpływać na wiarygodność wyników i ich zastosowanie w praktyce klinicznej?

Implikacje dla codziennej praktyki klinicznej

Praktyczne implikacje wyników badania CHERUB01 dla codziennej praktyki klinicznej są jednoznaczne – nie zaleca się stosowania erenumabu poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów z przewlekłym klasterowym bólem głowy. Brak udokumentowanych korzyści przy wysokich kosztach leczenia czyni takie podejście nieuzasadnionym zarówno z perspektywy medycznej, jak i ekonomicznej. Klinicyści powinni nadal opierać się na klasycznych strategiach terapeutycznych, obejmujących werapamil i lit jako leki pierwszego wyboru, neuromodulację oraz stymulację nerwu potylicznego w przypadkach opornych na farmakoterapię. Równie istotne pozostaje zoptymalizowanie leczenia doraźnego z wykorzystaniem tryptanów i tlenu. Edukacja pacjentów na temat ograniczeń terapii przeciwciałami anty-CGRP w przewlekłym klasterowym bólu głowy jest kluczowa dla uniknięcia nadmiernych oczekiwań i niepotrzebnych kosztów. W przypadkach, gdy rozważane jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP z powodu współistniejącej migreny, należy szczególnie monitorować działania niepożądane, w tym zaparcia, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca. Przyszłe badania powinny koncentrować się na dłuższych obserwacjach, wyższych dawkach lub nowych formulacjach, w tym podaniu dożylnym, badaniach cząsteczek penetrujących barierę krew-mózg lub terapiach łączonych z innymi szlakami bólowymi, a także identyfikacji biomarkerów podgrup pacjentów z przewlekłym klasterowym bólem głowy reagujących na terapie ukierunkowane na CGRP. Czy wyniki tego badania mogą wpłynąć na przyszłe wytyczne dotyczące leczenia klasterowych bólów głowy? Jakie strategie badawcze mogą okazać się najbardziej obiecujące w poszukiwaniu nowych opcji terapeutycznych dla tej wymagającej populacji pacjentów? Autorzy badania podkreślają potrzebę rewizji koncepcji roli CGRP w przewlekłym klasterowym bólu głowy oraz eksploracji alternatywnych celów terapeutycznych, co może otworzyć nowe perspektywy w leczeniu tej trudnej jednostki chorobowej.

Podsumowanie

Badanie CHERUB01 wykazało, że erenumab, przeciwciało anty-CGRP, nie przynosi klinicznie istotnych korzyści w przewlekłym klasterowym bólu głowy. Mimo wysokiej dawki i monoterapii, nie zaobserwowano przewagi nad placebo w redukcji liczby napadów ani poprawie jakości życia pacjentów. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi danymi, ale działania niepożądane występowały częściej w grupie aktywnej. Wyniki podważają skuteczność terapii anty-CGRP w tej jednostce chorobowej i wskazują na potrzebę rewizji strategii terapeutycznych. Dla lekarzy oznacza to konieczność skupienia się na sprawdzonych metodach leczenia i ostrożności przy rozważaniu nowych terapii.

Bibliografia

1. Mecklenburg J, Gaul C, Fitzek M, et al. Erenumab for Chronic Cluster Headache: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(6):e2516318. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16318