Używamy plików cookie

Dlaczego anhedonia wymaga nowych strategii leczenia?

Depresja lekooporna stanowi jeden z najpoważniejszych wyzwań współczesnej psychiatrii, dotykając około 30% pacjentów leczonych farmakoterapią przeciwdepresyjną. Chorzy ci nie uzyskują wystarczającej odpowiedzi po zastosowaniu pierwszych leków, co generuje ogromne koszty zdrowotne i społeczne. Szczególnie problematyczna jest anhedonia – kluczowy objaw depresji lekoopornej, który słabo odpowiada na powszechnie stosowane leki serotoninergiczne. Mechanizmy dopaminergiczne odgrywają istotną rolę w procesach nagrody i motywacji, jednak konwencjonalne antydepresanty, z wyjątkiem bupropionu, mają ograniczony wpływ na te szlaki neurotransmisyjne. To właśnie dlatego agoniści receptorów dopaminowych, takie jak pramipeksol, mogą stanowić niedocenianą opcję terapeutyczną w leczeniu objawów depresyjnych, zwłaszcza u pacjentów z nasiloną anhedonią, którzy nie odpowiadają na dotychczasowe leczenie. Pramipeksol, agonista receptorów dopaminowych D2/D3, znany głównie z leczenia choroby Parkinsona, wzbudza coraz większe zainteresowanie jako potencjalny lek wspomagający w terapii depresji lekoopornej.

Dotychczasowe badania, choć ograniczone pod względem wielkości próby, sugerowały skuteczność pramipeksolu w tym wskazaniu. Trzy małe badania oraz kilka badań obserwacyjnych wskazywało na potencjalną wartość tego leku w depresji lekoopornej. Badacze z Wielkiej Brytanii przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnym zaślepieniem w dziewięciu ośrodkach NHS, aby rygorystycznie ocenić korzyści i ryzyko związane z zastosowaniem pramipeksolu w leczeniu objawów depresyjnych u pacjentów z depresją lekooporną. Badanie zostało zarejestrowane w rejestrach ISRCTN (ISRCTN84666271) i EudraCT (2019-001023-13). Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia tej trudnej grupy pacjentów? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody w codziennej praktyce klinicznej? Szczególnie istotne jest, że depresja lekooporna wiąże się z wysokimi wskaźnikami nawrotów, nawet po początkowo pozytywnej odpowiedzi, dlatego badanie zostało przedłużone do 48 tygodni w celu oceny długoterminowych korzyści.

Jak zaprojektowano badanie z pramipeksolem?

Badanie objęło 151 dorosłych uczestników ze średnią wieku 44,9 lat (SD 14,0), z których 84 (56%) stanowiły kobiety, a 66 (44%) mężczyźni. Dane dotyczące pochodzenia etnicznego uczestników nie były zbierane. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-5 dla epizodu depresyjnego w przebiegu zaburzenia depresyjnego nawracającego, potwierdzone za pomocą Mini International Neuropsychiatric Interview (wersja 7.0.2), oraz uzyskiwali wynik powyżej 10 punktów w skali QIDS-SR16, co odpowiada depresji o nasileniu co najmniej umiarkowanym. Średni wynik QIDS-SR16 na początku badania wynosił 16,4 (SD 3,4) w grupie pramipeksolu i 16,2 (3,5) w grupie placebo, wskazując na ciężką depresję. Kluczowym kryterium włączenia była brak odpowiedzi terapeutycznej na co najmniej dwa adekwatne kursy leczenia przeciwdepresyjnego w bieżącym epizodzie, definiowane jako co najmniej 4 tygodnie leczenia w minimalnej zalecanej dawce. Mediana czasu trwania obecnego epizodu depresyjnego wynosiła 8,5 roku (IQR 4,0-16,0), co wskazuje na przewlekły charakter choroby u badanych pacjentów. Wyniki w skali WSAS były zgodne z istotnym upośledzeniem funkcjonowania (średnio 25,0, SD 7,7), a skala SHAPS wskazywała na znaczący poziom anhedonii (średnio 7,8, SD 3,8).

Uczestnicy otrzymywali pramipeksol o natychmiastowym uwalnianiu lub identyczne placebo, dodawane do dotychczasowego leczenia przeciwdepresyjnego. Protokół badania przewidywał stopniową titrację dawki, rozpoczynając od 0,25 mg podawanego jako pojedyncza dawka na noc, z zwiększaniem co 3 dni do osiągnięcia dawki docelowej 2,5 mg w ciągu 4 tygodni, o ile pozwalała na to tolerancja leczenia. Średnia dawka pramipeksolu w 12. tygodniu wynosiła 2,3 mg (SD 0,45). Randomizacja była przeprowadzana centralnie za pomocą systemu online Sortition, z zastosowaniem algorytmu minimizacji uwzględniającego ośrodek badawczy, wiek, płeć i nasilenie objawów wyjściowych. Uczestnicy, badacze i osoby zaangażowane w rekrutację oraz oceny były zaślepione co do przydziału leczenia, podczas gdy centralna apteka wydająca leki nie była zaślepiona. Maksymalny czas leczenia w badaniu wynosił 48 tygodni, a zmiany w dotychczasowym leczeniu przeciwdepresyjnym przed 12. tygodniem nie były dozwolone, chyba że były klinicznie konieczne.

Czy pramipeksol działa skuteczniej niż placebo?

Wyniki badania po 12 tygodniach leczenia okazały się niezwykle obiecujące i znacząco przewyższały efekty placebo. Średni spadek wyniku w skali QIDS-SR16 w grupie otrzymującej pramipeksol wynosił 6,4 punktu (SD 4,9) w porównaniu z 2,4 punktu (4,0) w grupie placebo, co oznacza różnicę między grupami wynoszącą -3,91 punktu (95% CI -5,37 do -2,45; p<0,0001). „Nasze wyniki sugerują, że pramipeksol jest klinicznie skuteczną opcją w redukcji objawów u pacjentów z depresją lekooporną" – piszą autorzy badania. Odpowiedź kliniczną, definiowaną jako co najmniej 50% redukcję objawów, osiągnęło 44,1% (30 z 68) pacjentów w grupie pramipeksolu w porównaniu z 16,4% (11 z 67) w grupie placebo (RR 2,72, 95% CI 1,49 do 4,95; p=0,0011). Jeszcze bardziej imponujące były wyniki dotyczące remisji – 27,9% (19 z 68) pacjentów leczonych pramipeksolem osiągnęło remisję (QIDS-SR16 ≤ 5) w porównaniu z zaledwie 7,5% (5 z 67) w grupie placebo (RR 3,94, 95% CI 1,61 do 9,64; p=0,0026). Wielkość efektu standaryzowanego (d=0,87) była znacząco wyższa niż ta raportowana w meta-analizach dla innych powszechnie stosowanych leków wspomagających w depresji lekoopornej, takich jak atypowe neuroleptyki (d=0,27-0,43) czy esketamina (d=0,36). Liczba potrzebna do leczenia (NNT) dla uzyskania dodatkowej odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 4.

Długoterminowe obserwacje przez 48 tygodni potwierdziły utrzymywanie się korzyści terapeutycznych pramipeksolu, choć różnica między grupami nieco się zmniejszyła. Średni spadek wyniku QIDS-SR16 w grupie pramipeksolu utrzymywał się na poziomie 6,1 punktu (SD 6,0), podczas gdy w grupie placebo nastąpiła pewna poprawa do 4,0 punktów (5,1). Różnica między grupami po 48 tygodniach wynosiła -2,02 punktu (95% CI -3,73 do 0,31; p=0,021), co nadal wskazuje na przewagę pramipeksolu. Szczególnie interesujące było to, że w okresie 48 tygodni badania modyfikacje leczenia przeciwdepresyjnego były znacznie rzadsze w grupie otrzymującej pramipeksol – średnio 0,57 zmian (SD 1,23) na pacjenta w porównaniu z 1,77 zmian (2,54) w grupie placebo. Satysfakcja z leczenia mierzona skalą TSQM-9 była istotnie wyższa w grupie pramipeksolu (różnica średnich 26,41, 95% CI 14,94 do 37,88; p<0,0001), co wskazuje na lepszą akceptację terapii przez pacjentów mimo występowania działań niepożądanych. Korzyść terapeutyczna pramipeksolu była widoczna we wszystkich wtórnych miarach skuteczności w 12. tygodniu, w tym w skalach oceniających funkcjonowanie (WSAS), anhedonię (SHAPS), lęk (GAD-7) oraz objawy depresyjne oceniane przez klinicystów (QIDS-C).

Na co uważać przy stosowaniu pramipeksolu?

Profil bezpieczeństwa pramipeksolu w badaniu był zgodny ze znanymi charakterystykami tego leku, jednak wymagał szczególnej uwagi klinicznej. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 15 pacjentów (20%) w grupie pramipeksolu w porównaniu z 4 pacjentami (5%) w grupie placebo (RR 3,95, 95% CI 1,35 do 11,57; p=0,012), co odpowiada liczbie potrzebnej do zaszkodzenia (NNH) wynoszącej 7. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, ból głowy, zawroty głowy oraz zaburzenia snu lub senność, co jest zgodne ze znanym profilem klinicznym pramipeksolu. Mediana liczby reakcji niepożądanych była wyższa w grupie pramipeksolu (6, IQR 3 do 10) niż w grupie placebo (2, IQR 0 do 4). Szczególną uwagę zwracały potencjalne zaburzenia behawioralne – zaburzenia kontroli impulsów wystąpiły u około 3% pacjentów, co jest znacznie mniej niż 15% raportowanych u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dwa przypadki zaburzeń kontroli impulsów ustąpiły po zmniejszeniu dawki leku. Wystąpił również jeden przypadek hipomanii w grupie pramipeksolu i jeden w grupie placebo, oraz jeden przypadek psychozy wywołanej lekami (w grupie pramipeksolu, po leczeniu steroidami). Wyniki skali QUIP-RS, mierzącej objawy impulsywności, zmniejszały się w obu grupach w trakcie badania, bez różnic między pramipeksolem a placebo w żadnym punkcie czasowym.

Istotne jest, że myśli samobójcze, mierzone za pomocą pytania 12 skali QIDS-SR16, były mniej nasilone w grupie pramipeksolu już od trzeciego tygodnia leczenia, co może wskazywać na szybką poprawę w tym kluczowym aspekcie bezpieczeństwa. Wystąpiły trzy przypadki samouszkodzeń (dwa w grupie pramipeksolu i jeden w grupie placebo), żaden z nich nie wymagał hospitalizacji. Wystąpiły cztery poważne zdarzenia niepożądane w grupie pramipeksolu i dwa w grupie placebo, ale żadne z nich nie zostało ocenione jako związane z badanym lekiem. Wyniki skali Altman Self-Rating Mania były podwyższone w grupie pramipeksolu od drugiego tygodnia leczenia, jednak autorzy sugerują, że może to odzwierciedlać redukcję anhedonicznych i anergicznych objawów depresji raczej niż kliniczną elewację nastroju. Badanie wykazało funkcjonalne odślepienie – 77% uczestników w grupie placebo i 71% w grupie pramipeksolu poprawnie odgadło swój przydział leczenia.

Co oznaczają wyniki dla codziennej praktyki lekarskiej?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne i mogą wpłynąć na przyszłe wytyczne leczenia depresji lekoopornej. Pramipeksol wydaje się być szczególnie wartościową opcją u pacjentów z długotrwałymi epizodami depresyjnymi, nasiloną anhedonią i brakiem odpowiedzi na co najmniej dwa adekwatne kursy leczenia SSRI/SNRI lub lekami mieszanymi. Jego mechanizm działania poprzez receptory dopaminowe oferuje alternatywne podejście terapeutyczne w sytuacjach, gdy leki serotoninergiczne okazują się nieskuteczne. Wprowadzanie leczenia powinno rozpoczynać się od dawki 0,25 mg na noc, z zwiększaniem co 3 dni do 2,5 mg lub dawki tolerowanej. Zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem lub na noc w celu ograniczenia nudności i senności, a w fazie titracji można rozważyć zastosowanie metoklopramidu lub domperidonu. Monitorowanie powinno obejmować ocenę w 2-4 tygodniu (QIDS-SR16, ciśnienie tętnicze, senność), a następnie co 4-12 tygodni (objawy zaburzeń kontroli impulsów za pomocą QUIP-RS, mania/hipomania za pomocą skali Altman, wpływ na libido). Kluczowa jest edukacja pacjentów i rodzin dotycząca sygnałów ostrzegawczych, takich jak hazard czy kompulsywne zakupy. Pramipeksol może stanowić alternatywę lub uzupełnienie dla litu, atypowych neuroleptyków, esketaminy czy neuromodulacji, oferując potencjalnie korzystny profil metaboliczny w porównaniu z atypowymi antypsychotykami.

Badanie ma pewne ograniczenia, szczególnie subiektywne efekty pramipeksolu, które spowodowały funkcjonalne odślepienie leczenia do końca badania, potencjalnie prowadząc do efektów oczekiwania. Jednak taki mechanizm wydaje się mniej prawdopodobny w wyjaśnieniu utrzymujących się korzyści pramipeksolu w fazie podtrzymującej leczenia. Brak danych dotyczących pochodzenia etnicznego uczestników ogranicza możliwość oceny reprezentatywności populacji badanej. Chociaż uczestnicy byli szeroko rekrutowani z usług NHS w Wielkiej Brytanii, konieczne będzie ustalenie skuteczności pramipeksolu w innych populacjach, a większe przyszłe badania będą potrzebne do identyfikacji podgrup pacjentów. Konieczne są dalsze badania porównujące bezpośrednio pramipeksol z innymi powszechnie stosowanymi lekami wspomagającymi, takimi jak kwetiapina, oraz ocena jego opłacalności ekonomicznej, aby wyjaśnić jego miejsce w ścieżce leczenia pacjentów z depresją o przedłużonym i opornym przebiegu. Przyszłe badania powinny również skupić się na znalezieniu sposobów poprawy tolerancji leczenia pramipeksolem, na przykład poprzez wolniejszą titrację dawki lub preparaty o modyfikowanym uwalnianiu. Badanie to demonstruje potencjalne korzyści z ponownego przeznaczenia leków do zastosowania w psychiatrii, co jest szczególnie opłacalnym podejściem do rozwoju leczenia, ponieważ może wykorzystać dane z wczesnych faz i bezpieczeństwa z istniejących badań.

Podsumowanie

Pramipeksol, agonista receptorów dopaminowych D2/D3, wykazał wysoką skuteczność w leczeniu depresji lekoopornej, szczególnie u pacjentów z anhedonią. Randomizowane badanie wykazało istotną poprawę objawów depresyjnych oraz wysokie wskaźniki remisji w porównaniu z placebo. Lek charakteryzuje się stosunkowo korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć wymaga uważnego monitorowania działań niepożądanych. Dla lekarzy kluczowe są zalecenia dotyczące dawkowania, oceny tolerancji i edukacji pacjenta. Pramipeksol może stanowić cenną alternatywę wobec standardowej farmakoterapii SSRI/SNRI w depresji opornej na leczenie.

Bibliografia

1. Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. Browning, Michael et al. The Lancet Psychiatry, Volume 0, Issue 0