Globalny zasięg i oporność S. Typhi

Salmonella enterica serovar Typhi stanowi jedną z najpoważniejszych przyczyn infekcji bakteryjnych na świecie, wywołując tyfoid – ciężką chorobę systemową odpowiedzialną za ponad 150 000 zgonów rocznie, głównie wśród dzieci. Patogen ten stanowi szczególne wyzwanie w regionach Azji Południowej, Azji Południowo-Wschodniej oraz Afryki Subsaharyjskiej, gdzie występują największe ogniska zachorowań, choć przypadki związane z podróżami odnotowywane są globalnie.

Ewolucja oporności antybiotykowej S. Typhi przedstawia dramatyczny obraz narastającego problemu terapeutycznego. Szczepy wielolekoopoorne (MDR), charakteryzujące się opornością na ampicylinę, chloramfenikol i kotrimoksazol, rozprzestrzeniły się już na całym świecie. Jeszcze bardziej niepokojące jest pojawienie się w 2016 roku w Pakistanie szczepów skrajnie lekoopornych (XDR), które oprócz klasycznej oporności MDR wykazują dodatkowo niewrażliwość na fluorochinolony i cefalosporyny III generacji. Centers for Disease Control and Prevention wydały w 2021 roku zalecenia dotyczące leczenia XDR tyfoidu, rekomendując azytromycynę i karbapenemy jako leki ostatniej szansy. Niestety, w Pakistanie obserwuje się już szczepy niewrażliwe również na te antybiotyki, co sygnalizuje "ostatnie ostrzeżenie" w walce z XDR tyfoidem.

Rola otoczki Vi i jej wariantów

Kluczową rolę w patogenezie S. Typhi odgrywa otoczka polisacharydowa Vi (Vi CPS), która chroni bakterie przed odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Biosynteza Vi kontrolowana jest przez dziewięć genów (tviB-E i vexA-E) zlokalizowanych w locus viaB w obrębie Salmonella Pathogenicity Island-7 (SPI-7). Enzymy TviB i TviC odpowiadają za wytwarzanie aktywowanego substratu donorowego dla syntezy Vi, który następnie ulega polimeryzacji i O-acetylacji przez TviE i TviD. Zsyntetyzowana otoczka Vi jest transportowana do błony zewnętrznej przez transporter ABC złożony z VexA-D.

Najnowsze odkrycia ujawniły istnienie wariantów otoczki Vi, które stanowią około 20% globalnych izolatów klinicznych S. Typhi. Wyróżniono trzy typy wariantów: hypo-Vi, intermediate-Vi i hyper-Vi, nazwane tak ze względu na zmiany w składzie glikanu Vi w porównaniu do typu dzikiego. Prawie wszystkie te warianty charakteryzują się pojedynczą mutacją w TviD lub TviE. Co istotne, wszystkie trzy typy wariantów Vi zwiększają patogenność S. Typhi, choć poprzez różne mechanizmy. Szczepy hyper-Vi są hiperwiryulentne i śmiertelne dla około 50% zakażonych myszy bez interwencji terapeutycznej. Warianty hypo-Vi lepiej penetrują komórki ssaków, co może ułatwiać przewlekłe infekcje. Warianty intermediate-Vi wykazują zróżnicowane fenotypy, ale wszystkie charakteryzują się zwiększoną patogennością w porównaniu do typu dzikiego.

Warianty genetyczne Vi często współwystępują z klinicznie istotnymi cechami, takimi jak fenotypy MDR/XDR lub nosicielstwo tyfoidu. Na przykład, 100% izolatów S. Typhi z otoczką hyper-Vi niosących mutację tviD A35S jest opornych na ciprofloksacynę, podczas gdy niektóre warianty genetyczne Vi, takie jak tviD R508H, występują u pacjentów z nosicielstwem tyfoidu.

Rifamycyny jako alternatywa terapeutyczna

W obliczu narastającej oporności antybiotykowej, rifamycyny wyłaniają się jako obiecująca alternatywa terapeutyczna. Analiza genomiczna wykazała, że 99,91% globalnych izolatów S. Typhi pozostaje wrażliwych na rifamycyny. Mechanizm działania rifamycyn polega na zjawisku "decapsulation" - rifampin i rifamycyna SV w stężeniach poniżej MIC obniżają ekspresję genów viaB i genów SPI-1, skutkując utratą otoczki i narażeniem patogenu na mechanizmy immunologiczne gospodarza. Kluczowe znaczenie mają specyficzne residua RpoB - mutacje L511P, D516G, Q513P, S531F blokują "decapsulation" przez rifamycyny. Co interesujące, podobny efekt dekapsulacji obserwowano u innych patogenów, w tym S. Paratyphi C, K. pneumoniae i A. baumannii.

Czy wyniki tych badań mogą zmienić podejście do leczenia tyfoidu? Rifamycyny przedstawiają się jako potencjalne leki drugiej lub trzeciej linii dla MDR/XDR tyfoidu, z możliwością zastosowania rifampinu w wybranych przypadkach. Szczególnie interesujące jest ich potencjalne zastosowanie w leczeniu nosicielstwa, zwłaszcza u pacjentów z wariantami hypo/intermediate Vi. Implementacja tej terapii wymaga jednak opracowania szybkich testów na mutacje RpoB w RRDR jako przesiew diagnostyczny oraz aktualizacji rekomendacji antybiotykoterapii tyfoidu o rifamycyny.

Jak działają rifamycyny? Mechanizm i dowody

Mechanizm molekularny działania rifamycyn na S. Typhi okazał się fascynujący. Badania wykazały, że rifampin w stężeniach sub-MIC powoduje dekapsulację poprzez zmniejszenie ekspresji genów biosyntezy Vi na poziomie transkrypcyjnym. Kluczową rolę odgrywa wysoka zawartość AT w genach syntezy otoczki - geny viaB i SPI-1 charakteryzują się znacznie wyższą zawartością AT w porównaniu do całkowitej zawartości AT genomu. Ta obserwacja wyjaśnia, dlaczego rifampin selektywnie wpływa na geny wirulencji, nie afektując większości innych genów.

Potwierdzenie w modelach biologicznych

Badania in vivo z wykorzystaniem myszy Cmah-null potwierdziły skuteczność rifampinu w eliminacji S. Typhi. Myszy zakażone hiperwirylentnymi szczepami hyper-Vi wykazywały 60% śmiertelność bez leczenia, podczas gdy wszystkie myszy otrzymujące rifampin przeżyły. Redukcja obciążenia bakteryjnego w wątrobie, śledzionie i pęcherzu żółciowym była dramatyczna u myszy leczonych rifampinem. Co więcej, S. Typhi wstępnie traktowana rifampinem (dekapsulowana) wykazywała znacznie obniżoną wirulencję, co potwierdza, że dekapsulacja jest głównym mechanizmem działania.

Badania z wykorzystaniem ludzkich neutrofili pierwszorzędowych dostarczyły dodatkowych dowodów na skuteczność mechanizmu dekapsulacji. Dekapsulowana S. Typhi wykazywała znacznie wyższą wrażliwość na fagocytozę neutrofilową i burst reaktywnych form tlenu, kluczowe procesy związane z eliminacją bakterii. Te wyniki sugerują, że rifampin może być równie skuteczny u ludzi.

Wyzwania i perspektywy terapii rifamycynami

Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody? Konieczne są badania kliniczne potwierdzające skuteczność rifamycyn u pacjentów z tyfoidem, opracowanie standardowych breakpointów dla rifampinu w S. Typhi oraz zrozumienie pełnej sekwencji mechanizmów biosyntezy otoczki Vi. Równie istotne jest monitorowanie szerzenia się wariantów Vi i oporności w czasie rzeczywistym.

Odkrycie mechanizmu dekapsulacji przez rifamycyny otwiera nowe perspektywy nie tylko dla leczenia tyfoidu, ale również innych infekcji wywoływanych przez bakterie otoczkowe. Fakt, że rifampin jest już zatwierdzonym przez FDA lekiem i znajduje się na liście leków podstawowych WHO, czyni go natychmiast dostępnym rozwiązaniem dla trudnych przypadków infekcji S. Typhi. To odkrycie może znacząco wpłynąć na strategie terapeutyczne w erze narastającej oporności antybiotykowej, oferując nadzieję w walce z MDR/XDR tyfoidem i wariantami Vi.

Podsumowanie 

Rifamycyny otwierają nowe możliwości w leczeniu opornego tyfoidu. Badania wykazują, że rifampin skutecznie eliminuje otoczkę bakteryjną Salmonella Typhi, zwiększając wrażliwość na mechanizmy immunologiczne. Mechanizm dekapsulacji działa nawet przy szczepach MDR/XDR i wariantach Vi. 99,91% globalnych izolatów S. Typhi pozostaje wrażliwych na rifamycyny, co czyni je obiecującą alternatywą w erze narastającej oporności antybiotykowej.

Bibliografia:

1, https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00231-2/fulltext (dostęp z dnia 10.06.2025)