Używamy plików cookie

Przełomowe badanie wypełnia lukę w wiedzy o ciąży u kobiet z zaawansowanym SM

Stwardnienie rozsiane, dotykające głównie kobiety w wieku rozrodczym, stawia przed neurologami istotne wyzwanie związane z planowaniem ciąży i kontynuacją leczenia. Dotychczasowe badania koncentrowały się przede wszystkim na pacjentkach z niską niepełnosprawnością (EDSS 0-2), pozostawiając lukę w wiedzy dotyczącą kobiet z umiarkowaną i ciężką niepełnosprawnością neurologiczną. Najnowsze wieloośrodkowe badanie retrospektywne, oparte na danych z rejestru MSBase obejmującego lata 1984-2024, dostarcza kluczowych informacji na temat wpływu ciąży na aktywność rzutową i progresję niepełnosprawności u 1631 kobiet ze stwardnieniem rozsianym, w tym 575 ciężarnych z wynikiem EDSS wynoszącym co najmniej 3 punkty.

Badanie objęło pacjentki z 82 ośrodków w 21 krajach, przy czym mediana wieku w momencie ciąży wynosiła 32,5 lat. W grupie ciężarnych 93,2% kobiet miało postać rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego, a mediana wyniku EDSS przed ciążą wynosiła 3,5 punktu (zakres 3,0-7,5). Grupa kontrolna składała się z 1056 kobiet nieciężarnych, dopasowanych metodą propensity score (wskaźnik skłonności) według fenotypu choroby, wieku, czasu trwania choroby, wyjściowego EDSS, rocznego wskaźnika rzutów oraz stosowania wysokoefektywnych terapii modyfikujących przebieg choroby.

Jak zmienia się aktywność choroby w okresie okołociążowym?

Analiza częstości rzutów w okresie okołociążowym wykazała charakterystyczny wzorzec zmian aktywności choroby. W czasie ciąży obserwowano znaczący spadek rocznego wskaźnika rzutów - ARR zmniejszył się z 0,50 w roku przed ciążą do 0,14 w pierwszym trymestrze (redukcja o 75%), 0,22 w drugim trymestrze (redukcja o 59%) oraz 0,20 w trzecim trymestrze (redukcja o 64%). Ten ochronny efekt ciąży został jednak przerwany w okresie poporodowym, gdzie w pierwszych trzech miesiącach po porodzie ARR wzrósł do 0,75, co stanowiło wzrost o 36% powyżej poziomu sprzed ciąży. Po upływie trzech miesięcy od porodu wskaźniki rzutów powracały do wartości bazowych, co sugeruje przejściowy charakter poporodowej reaktywacji choroby.

W grupie 469 kobiet z ciążami zakończonymi żywym urodzeniem, 11,5% doświadczyło rzutu podczas ciąży, a 17,9% w pierwszych trzech miesiącach po porodzie. Analiza czynników predykcyjnych wykazała, że wyższy roczny wskaźnik rzutów przed poczęciem zwiększał prawdopodobieństwo rzutu zarówno w czasie ciąży (OR 1,56; 95% CI, 1,10-2,20), jak i we wczesnym okresie poporodowym (OR 1,44; 95% CI, 1,05-1,98). Młodszy wiek w momencie zajścia w ciążę również stanowił czynnik ryzyka, podczas gdy starszy wiek działał ochronnie (OR 0,92; 95% CI, 0,85-0,99).

Kontynuacja jakiejkolwiek terapii modyfikującej przebieg choroby w czasie ciąży działała ochronnie, zmniejszając ryzyko rzutu o 58% (OR 0,42; 95% CI, 0,19-1,00). Te obserwacje podkreślają znaczenie indywidualnego planowania terapii i osiągnięcia stabilizacji choroby przed planowaną ciążą. Warto zauważyć, że 81,6% kobiet stosowało DMT rok przed ciążą, podczas gdy rok po porodzie odsetek ten spadł do 76,2%.

Które leki modyfikujące przebieg choroby stanowią największe ryzyko?

Szczególnie interesujące wyniki dotyczyły wpływu stosowanych przed ciążą terapii modyfikujących przebieg choroby na ryzyko rzutów w okresie ciąży. Fingolimod wykazywał najbardziej niekorzystny profil bezpieczeństwa - jego stosowanie przed poczęciem zwiększało ryzyko rzutu w ciąży aż 14-krotnie (OR 14,07; 95% CI, 2,81-91,30). Co więcej, w grupie stosującej fingolimod nie obserwowano redukcji aktywności rzutowej w pierwszych dwóch trymestrach, a w trzecim trymestrze nastąpił wzrost ARR o 123%. Większość pacjentek (87,1%) przerwała stosowanie fingolimodu przed ciążą lub w pierwszym trymestrze, co prawdopodobnie przyczyniło się do efektu z odbicia.

Natalizumab również wiązał się ze zwiększonym ryzykiem rzutów, szczególnie gdy był odstawiany przed ciążą lub we wczesnym okresie ciąży. Stosowanie natalizumabu przed poczęciem zwiększało ryzyko rzutu ponad 4-krotnie (OR 4,42; 95% CI, 1,24-23,57). Analiza różnych strategii stosowania natalizumabu wykazała, że odstawienie leku przed poczęciem wiązało się z 5-krotnym wzrostem ryzyka rzutu, podczas gdy kontynuacja do trzeciego trymestru znacząco redukowała to ryzyko. Minimalizacja okresu przerwy w leczeniu natalizumabem okazała się kluczowa dla utrzymania kontroli choroby.

Przeciwstawnym biegunem bezpieczeństwa okazały się przeciwciała anty-CD20, takie jak ocrelizumab czy rytuksimab. W grupie 31 kobiet stosujących te leki (25 na ocrelizumabie i 6 na rytuksymabie) nie odnotowano ani jednego rzutu podczas ciąży. Jakie mechanizmy immunologiczne mogą odpowiadać za tak korzystny profil bezpieczeństwa tej grupy leków w kontekście ciąży? To pytanie wymaga dalszych badań, ale obecne wyniki sugerują potencjalnie bezpieczną opcję terapeutyczną dla kobiet planujących macierzyństwo.

Kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej ma obserwacja dotycząca wznowienia leczenia po porodzie. Pacjentki, które powróciły do terapii modyfikującej przebieg choroby w ciągu pierwszego miesiąca po porodzie, miały o 55% niższe ryzyko rzutu w krytycznym okresie pierwszych trzech miesięcy po urodzeniu dziecka (OR 0,45; 95% CI, 0,23-0,86). Czy korzyści z wczesnego wznowienia leczenia przewyższają potencjalne ryzyko związane z karmieniem piersią? Interesująco, samo karmienie piersią nie wykazało istotnego wpływu na ryzyko rzutów poporodowych (OR 1,16; 95% CI, 0,67-2,02).

Czy ciąża wpływa na długoterminową progresję niepełnosprawności?

Długoterminowa analiza progresji niepełnosprawności przyniosła optymistyczne wnioski. Porównanie 528 kobiet ciężarnych z 1056 dopasowanymi metodą propensity score kobietami nieciężarnymi nie wykazało istotnej różnicy w czasie do potwierdzonego 6-miesięcznego pogorszenia niepełnosprawności (HR 1,15; 95% CI, 0,96-1,38). Ten wynik sugeruje, że sama ciąża nie przyspiesza długoterminowej progresji choroby u kobiet z umiarkowaną i ciężką niepełnosprawnością.

Jednak szczegółowa analiza czynników wpływających na progresję niepełnosprawności ujawniła istotne zależności. Rzuty występujące w czasie ciąży skracały czas do progresji niepełnosprawności (HR 1,37; 95% CI, 1,13-1,65). Jeszcze silniejszym predyktorem był wynik EDSS powyżej 4 punktów po porodzie, który wiązał się z prawie 3-krotnie krótszym czasem do progresji (HR 2,69; 95% CI, 1,80-4,03). Te obserwacje podkreślają znaczenie optymalnej kontroli choroby w okresie okołociążowym i konieczność szczególnego monitorowania pacjentek z wyższą niepełnosprawnością.

Stratyfikacja wyników według epoki leczenia ujawniła interesujące trendy. W erze współczesnej, po 2010 roku, obserwowano najniższe bezwzględne wskaźniki rzutów zarówno przed ciążą, jak i po porodzie. Spośród 469 ciąż zakończonych żywym urodzeniem, 343 (73%) miało miejsce w erze współczesnej, 98 (21%) w erze środkowej (2005-2010), a pozostałe przed 2005 rokiem. Tradycyjny stopniowy spadek aktywności rzutowej w kolejnych trymestrach ciąży nie był już tak wyraźny w erze środkowej i współczesnej. Czy może to wynikać z szerszego stosowania wysokoefektywnych terapii modyfikujących przebieg choroby, które zmieniają naturalny przebieg choroby?

Analiza 96 przypadków utraty ciąży nie wykazała istotnych zmian w ARR podczas ciąży ani we wczesnym okresie po utracie ciąży, choć szerokie przedziały ufności sugerują konieczność ostrożnej interpretacji tych wyników. To podkreśla potrzebę dalszych badań w tej szczególnie wrażliwej grupie pacjentek.

Praktyczne wytyczne dla opieki okołociążowej w SM

Wyniki badania dostarczają cennych wskazówek dla zespołów opiekujących się pacjentkami ze stwardnieniem rozsianym. Konieczna jest ścisła współpraca neurologów z ginekologami w planowaniu optymalnej strategii terapeutycznej przed, w trakcie i po ciąży. Edukacja pacjentek powinna obejmować informacje o ryzyku związanym z poszczególnymi lekami, znaczeniu stabilizacji choroby przed poczęciem oraz konieczności wczesnego powrotu do leczenia po porodzie.

Szczególną uwagę należy zwrócić na unikanie fingolimodu u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na wysokie ryzyko rzutów po odstawieniu oraz udokumentowane działanie teratogenne. W przypadku natalizumabu kluczowe jest minimalizowanie okresu przerwy w leczeniu, z rozważeniem kontynuacji terapii do trzeciego trymestru u pacjentek z wysoką aktywnością choroby. Przeciwciała anty-CD20 mogą stanowić atrakcyjną opcję terapeutyczną, choć konieczna jest dalsza ocena bezpieczeństwa dla płodu.

Poradnictwo przedkoncepcyjne powinno uwzględniać indywidualną ocenę ryzyka, biorąc pod uwagę aktywność choroby, stosowane leczenie oraz stopień niepełnosprawności. Pacjentki z wyższym wskaźnikiem rzutów przed ciążą wymagają szczególnie starannego planowania i monitorowania. Jakie strategie mogą być najskuteczniejsze w osiągnięciu optymalnej kontroli choroby przed planowaną ciążą u pacjentek z wysoką aktywnością rzutową?

Monitorowanie pacjentek po porodzie wymaga szczególnej czujności, zwłaszcza u kobiet z EDSS powyżej 4 punktów, które mają zwiększone ryzyko dalszej progresji niepełnosprawności. Wczesna identyfikacja oznak nawrotu choroby i szybka interwencja terapeutyczna mogą mieć kluczowe znaczenie dla długoterminowych wyników leczenia. Rozwój nowych strategii terapeutycznych, uwzględniających specyfikę okresu okołociążowego, pozostaje priorytetem badawczym.

Podsumowanie

Największe dotychczas badanie kohortowe obejmujące 1631 kobiet ze stwardnieniem rozsianym i EDSS ≥3 wykazało, że ciąża nie wpływa negatywnie na długoterminową progresję niepełnosprawności, mimo typowego wzorca spadku rzutów podczas ciąży (o 59-75%) i wzrostu w pierwszych 3 miesiącach po porodzie (o 36%). Fingolimod należy bezwzględnie unikać u kobiet planujących macierzyństwo ze względu na 14-krotny wzrost ryzyka rzutów, natomiast przeciwciała anty-CD20 (ocrelizumab, rytuksymab) zapewniły pełną ochronę przed rzutami u wszystkich 31 leczonych pacjentek. Wznowienie terapii DMT w ciągu miesiąca po porodzie zmniejsza ryzyko rzutów o 55%, co podkreśla znaczenie szybkiego powrotu do leczenia. Kluczowe dla optymalnych wyników pozostaje osiągnięcie stabilizacji choroby przed ciążą oraz indywidualizacja strategii terapeutycznej w okresie okołociążowym.

Bibliografia

Jessica Shipley, Heidi N. Beadnall, Paul G. Sanfilippo, et al. Pregnancy-Related Disease Outcomes in Women With Moderate to Severe Multiple Sclerosis Disability.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2838877