Używamy plików cookie

Hormony a rak wątroby – co już wiemy?

Rak wątroby stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonów nowotworowych na świecie, a prognozy wskazują na wzrost zachorowań o około 55% do 2040 roku. Obserwacje epidemiologiczne od dekad zwracają uwagę na znaczące różnice w częstości występowania tej choroby między płciami - kobiety chorują 2-3 razy rzadziej niż mężczyźni, szczególnie w przypadku raka wątrobowokomórkowego. Choć główne czynniki ryzyka, takie jak przewlekłe zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i C, nadmierne spożycie alkoholu czy palenie papierosów, częściej dotykają mężczyzn, nie wyjaśniają one w pełni obserwowanych różnic płciowych. To doprowadziło do hipotezy, że czynniki hormonalne mogą odgrywać istotną rolę w etiologii raka wątroby.

Pierwsze doniesienia o związku między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi a nowotworami wątroby pojawiły się już w latach 70. XX wieku, gdy opisywano przypadki łagodnych guzów wątroby u kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję. Ponieważ łagodne guzy wątroby mogą ulegać transformacji nowotworowej, powstała hipoteza, że doustne środki antykoncepcyjne mogą również zwiększać ryzyko złośliwego raka wątroby. W 1999 roku panel ekspertów Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC) uznał dowody na związek między stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych a rakiem wątroby za "wystarczające", szczególnie w przypadku braku ekspozycji na wirusy hepatotropowe. Kolejne aktualizacje IARC z 2007 i 2012 roku podtrzymały tę pierwotną ocenę.

Jednak dotychczasowe wnioski IARC opierały się głównie na badaniach kliniczno-kontrolnych o ograniczonej liczbie przypadków, które są narażone na błąd przypominania i inne ograniczenia metodologiczne. Czy w dobie współczesnej medycyny, gdy dostępne są duże prospektywne kohorty z długoletnim okresem obserwacji, te wcześniejsze ustalenia nadal pozostają aktualne? Jakie są rzeczywiste dowody na związek między hormonalną antykoncepcją a ryzykiem raka wątroby?

Najnowsze badanie, obejmujące ponad 1,5 miliona kobiet z dwóch największych prospektywnych kohort brytyjskich - Million Women Study i UK Biobank - dostarcza nowych, solidnych danych epidemiologicznych na ten temat. Analiza ta, uzupełniona systematycznym przeglądem i metaanalizą 23 badań obserwacyjnych, rzuca nowe światło na długotrwałą debatę dotyczącą bezpieczeństwa hormonalnej antykoncepcji w kontekście ryzyka nowotworów wątroby.

Co mówią największe brytyjskie badania kohortowe?

W kohorcie Million Women Study, obejmującej 1305024 kobiet w wieku 50-64 lat obserwowanych przez medianę 21,4 roku, zidentyfikowano 2765 przypadków raka wątroby (0,21% uczestniczek). W UK Biobank, gdzie 253408 kobiet w wieku 37-73 lat obserwowano przez medianę 12,6 roku, odnotowano 191 przypadków (0,08% uczestniczek). Te liczby odzwierciedlają rzeczywistą rzadkość raka wątroby u kobiet, co podkreśla wagę dużych kohort prospektywnych w badaniu tej problematyki.

Analiza porównująca kobiety, które kiedykolwiek stosowały doustne środki antykoncepcyjne, z tymi, które nigdy ich nie używały, przyniosła zaskakujące wyniki. W Million Women Study nie wykazano istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka raka wątroby (HR 1,05; 95% CI 0,97-1,13; p=0,27), podobnie jak w UK Biobank (HR 1,08; 95% CI 0,76-1,55; p=0,66). Te rezultaty stoją w wyraźnej sprzeczności z wcześniejszymi ustaleniami IARC i sugerują, że samo stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych nie wiąże się ze znaczącym wzrostem ryzyka raka wątroby.

Szczególnie interesujące są wyniki analizy według podtypów histologicznych raka wątroby. Zarówno dla raka wątrobowokomórkowego, jak i wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, nie obserwowano istotnych różnic w ryzyku między kobietami stosującymi i nie stosującymi hormonalnej antykoncepcji. W Million Women Study współczynnik ryzyka dla raka wątrobowokomórkowego wynosił 1,04 (95% CI 0,90-1,21), a dla wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych 1,03 (95% CI 0,93-1,15). Podobne wyniki uzyskano w UK Biobank, gdzie nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy podtypami nowotworowymi.

Metaanaliza 23 badań obserwacyjnych, obejmująca łącznie 5422 przypadki raka wątroby u 1818432 kobiet, potwierdziła te obserwacje. Względne ryzyko dla "kiedykolwiek stosowała" versus "nigdy nie stosowała" wyniosło 1,04 (95% CI 0,98-1,11), co nie osiągnęło istotności statystycznej. Warto jednak zauważyć, że obserwowano umiarkowaną heterogeniczność między badaniami (I² = 45,9%), która wynikała głównie z różnic w badaniach kliniczno-kontrolnych, podczas gdy prospektywne badania kohortowe wykazywały jednorodne wyniki (I² = 0%, p = 0,95).

Czy wyniki zależą od jakości badań i długości ekspozycji?

Systematyczny przegląd literatury wykazał znaczące różnice w jakości włączonych badań. Badania kliniczno-kontrolne uzyskiwały niższe oceny jakości, przy czym tylko dwa z nich osiągnęły więcej niż 6 punktów z możliwych 8. W przeciwieństwie do tego, wszystkie badania prospektywne z wyjątkiem jednego uzyskały 8 lub więcej punktów z możliwych 9. Test Eggera wskazał na obecność błędu publikacyjnego (p = 0,093), który był przypisywany głównie małym badaniom kliniczno-kontrolnym.

Czy jednak czas stosowania hormonalnej antykoncepcji ma znaczenie dla ryzyka nowotworowego? Analiza długości stosowania przyniosła nieco inne wyniki. W metaanalizie wykazano słaby, ale statystycznie istotny trend wzrostu ryzyka raka wątroby na każde 5 lat stosowania (RR 1,06; 95% CI 1,02-1,10). Jednak nawet kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne przez 10 lat lub dłużej nie wykazywały istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka w żadnej z analizowanych kohort prospektywnych. Względne ryzyko z badań kohortowych (1,05; 95% CI 1,01-1,09) było niższe niż z badań kliniczno-kontrolnych (1,20; 95% CI 1,06-1,35).

Czy dłuższe stosowanie zwiększa ryzyko?

Analiza podtypów histologicznych w kontekście czasu stosowania również dostarczyła istotnych informacji. Dla raka wątrobowokomórkowego względne ryzyko na każde 5 lat stosowania wyniosło 1,07 (95% CI 1,00-1,14), podczas gdy dla wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych – 1,06 (95% CI 1,01-1,11). Brak istotnych różnic między podtypami (p=0,82) sugeruje, że mechanizmy potencjalnego wpływu hormonów na hepatokarcynogenezę mogą być podobne dla obu głównych typów raka wątroby.

Analizy podgrup nie wykazały modyfikacji efektu przez wiek (≤55 lat versus >55 lat) ani obecność cukrzycy. Wyniki pozostały stabilne po wykluczeniu pierwszych 4 lat obserwacji, co sugeruje, że wpływ ukrytej choroby na wyniki był minimalny. Czy te różnice mogą wynikać z różnic w charakterystyce badanych populacji?

Jakie mechanizmy stoją za obserwowanymi zależnościami?

Jak interpretować te pozornie sprzeczne wyniki - brak związku dla samego faktu stosowania, ale słaby związek z czasem stosowania? Autorzy badania zwracają uwagę na możliwość resztkowego konfundowania, szczególnie w kontekście statusu zakażenia wirusami zapalenia wątroby B i C, których nie określono w analizowanych kohortach. Choć w Wielkiej Brytanii przewlekłe zakażenia tymi wirusami są relatywnie rzadkie, mogą one stanowić niewykryty czynnik zakłócający. Ponadto, kobiety mogły rozwinąć cukrzycę lub inne czynniki ryzyka w trakcie obserwacji, co mogłoby wpłynąć na wyniki.

Czy zmiany w formulacjach doustnych środków antykoncepcyjnych na przestrzeni dekad mogą tłumaczyć obserwowane wyniki? Od wprowadzenia pierwszych preparatów w 1960 roku, zawartość estrogenów i progestagenów uległa znacznemu zmniejszeniu. Analiza podgrup według wieku w momencie rekrutacji, mająca na celu przybliżone oszacowanie ekspozycji na starsze formulacje, nie wykazała jednak istotnych różnic w ryzyku. To sugeruje, że ewentualne zmiany w składzie preparatów nie wpływają znacząco na obserwowane wyniki.

Rola receptorów estrogenowych w hepatokarcynogenezie

Jakie mechanizmy biologiczne mogą leżeć u podstaw potencjalnego wpływu hormonów na hepatokarcynogenezę? Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że estrogeny mogą indukować proliferację cholangiocytów i promować cholangiokarcynogenezę poprzez działanie na receptory estrogenowe α i β. Hepatocyty wyrażają głównie receptory estrogenowe α, podczas gdy w cholangiocytach obserwuje się nadekspresję receptorów β przy jednoczesnym zmniejszeniu ekspresji receptorów α. Dowody epidemiologiczne sugerują również, że krążące estradiol może być pozytywnie związane z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych u kobiet po menopauzie.

Interesujące jest to, że dla raka wątrobowokomórkowego mechanizm może być odmienny. Niektóre badania wskazują, że krążące estrogeny mogą zmniejszać ryzyko raka wątrobowokomórkowego w modelach myszy lub nie być związane z ryzykiem tego nowotworu u ludzi. Te obserwacje podkreślają złożoność potencjalnych mechanizmów, przez które egzogenne estrogeny i progesteron mogą wpływać na hepatokarcynogenezę.

Jak te dane wpływają na codzienną praktykę lekarską?

Czy te nowe dane powinny zmienić praktykę kliniczną? Nawet jeśli założymy, że długotrwałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przyczynowo związane z ryzykiem raka wątroby, to przy niskiej częstości występowania tego nowotworu u kobiet, bezwzględna różnica w ryzyku pozostaje bardzo mała. W obu analizowanych kohortach mniej niż 0,25% kobiet rozwinęło raka wątroby podczas obserwacji. Lekarze mogą więc zapewniać pacjentki, że standardowe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych nie zwiększa znacząco ryzyka raka wątroby.

Czy wyniki tego badania powinny prowadzić do zmiany w zaleceniach dotyczących przepisywania hormonalnej antykoncepcji? Obecne wyniki sugerują, że nie ma potrzeby rutynowego monitorowania funkcji wątroby u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne wyłącznie z powodu potencjalnego ryzyka nowotworowego. Jednocześnie, przy bardzo długotrwałym stosowaniu, warto uwzględnić indywidualne czynniki ryzyka, takie jak nadmierne spożycie alkoholu, otyłość, przewlekłe zakażenia wirusami zapalenia wątroby czy cukrzycę. Wysoka czujność kliniczna jest szczególnie wskazana u kobiet z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby.

Komunikacja z pacjentkami powinna uwzględniać zbalansowane przedstawienie korzyści i ryzyk. Korzyści płynące ze stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych - zapobieganie niechcianej ciąży, regulacja cyklu miesiączkowego, redukcja ryzyka raka endometrium i jajników - należy zestawić z teoretycznym, niewielkim przyrostem ryzyka raka wątroby przy długotrwałym stosowaniu. Jak można skutecznie komunikować te złożone informacje o ryzyku, aby nie wywołać niepotrzebnych obaw, ale jednocześnie umożliwić pacjentkom podejmowanie świadomych decyzji?

Te nowe dane kwestionują wcześniejsze ustalenia IARC z 1999 roku o "wystarczających dowodach" na związek między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi a rakiem wątroby. Obecne wytyczne dotyczące przepisywania doustnych środków antykoncepcyjnych nie wymagają zmian wyłącznie w kontekście ryzyka raka wątroby. Czy nadszedł czas na ponowną ocenę tej klasyfikacji w świetle znacznie większej bazy dowodów z prospektywnych badań kohortowych? Przyszłe badania powinny uwzględnić status zakażenia wirusami zapalenia wątroby B i C oraz skupić się na nowoczesnych, niskoestrongenowych formulacjach, aby dostarczyć jeszcze bardziej precyzyjnych odpowiedzi na pytania o bezpieczeństwo hormonalnej antykoncepcji.

Podsumowanie

Największe kohortowe badania w Wielkiej Brytanii pokazują, że stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej nie zwiększa istotnie ryzyka raka wątroby. Ryzyko nie różni się znacząco nawet przy długotrwałym stosowaniu, a wpływ czasu ekspozycji jest minimalny. Analiza podtypów nowotworów i metaanaliza 23 badań potwierdzają te wyniki. Lekarze mogą z większą pewnością informować pacjentki, że antykoncepcja doustna nie wiąże się ze zwiększonym zagrożeniem nowotworem wątroby, o ile nie występują inne czynniki ryzyka, jak wirusowe zapalenie wątroby czy nadużywanie alkoholu.

Bibliografia

1. Oral contraceptive use and risk of liver cancer: a population-based study, systematic review, and meta-analysis. Watling, Cody Z et al. The Lancet Oncology, Volume 0, Issue 0