Używamy plików cookie

Dlaczego potrzebujemy nowych strategii leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego?

Colitis ulcerosa (wrzodziejące zapalenie jelita grubego) stanowi przewlekłą, nawracającą chorobę zapalną jelita grubego, która manifestuje się biegunką, krwawieniem z odbytu, bólem brzucha, pilną potrzebą wypróżnienia oraz zmęczeniem. Pomimo dostępności wielu opcji terapeutycznych, osiągnięcie i utrzymanie remisji klinicznej pozostaje wyzwaniem dla lekarzy prowadzących. Choroba znacząco wpływa na jakość życia pacjentów oraz ich produktywność zawodową, jednocześnie zwiększając ryzyko rozwoju nowotworów jelita grubego. Pacjenci z colitis ulcerosa konsekwentnie zgłaszają niezaspokojone potrzeby terapeutyczne, poszukując leczenia zapewniającego długoterminową kontrolę objawów przy minimalnych działaniach niepożądanych. Zalecenia STRIDE II definiują podejście „treat-to-target" w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, wyznaczając jako cele długoterminowe utrzymanie remisji klinicznej, gojenie endoskopowe, brak niepełnosprawności oraz przywrócenie jakości życia. W tym kontekście upadacytynib, doustny selektywny inhibitor kinazy JAK, został zatwierdzony w USA i Europie do leczenia dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej aktywnością colitis ulcerosa na podstawie wyników badań indukcji U-ACHIEVE i U-ACCOMPLISH oraz 52-tygodniowego badania podtrzymującego U-ACHIEVE maintenance.

Upadacytynib wykazał skuteczność w indukcji remisji w dawce 45 mg raz dziennie przez 8 tygodni, gdzie więcej pacjentów osiągnęło remisję kliniczną według zmodyfikowanej skali Mayo w porównaniu z placebo. W badaniu podtrzymującym pacjenci z odpowiedzią kliniczną otrzymywali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz dziennie przez 52 tygodnie, osiągając remisję kliniczną odpowiednio u 42% i 52% pacjentów w porównaniu z 12% w grupie placebo. „Nasze badania potwierdzają pozytywny profil korzyści do ryzyka u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywnością colitis ulcerosa" – podkreślają autorzy wcześniejszych analiz. Jednak kluczowe pytanie dotyczy długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa tego leczenia. Czy korzyści terapeutyczne utrzymują się przez lata stosowania? Jakie są rzeczywiste ryzyka związane z przedłużoną ekspozycją na inhibitor JAK? Badanie U-ACTIVATE, będące 288-tygodniową fazą przedłużonej obserwacji przeprowadzoną w 307 ośrodkach w 43 krajach, ma na celu odpowiedzenie na te fundamentalne pytania kliniczne, dostarczając danych niezbędnych do podejmowania świadomych decyzji terapeutycznych.

Co pokazuje trzyletnia obserwacja w badaniu U-ACTIVATE?

Interim analiza badania U-ACTIVATE po około trzech latach leczenia objęła 369 pacjentów, którzy wykazali odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach indukcji upadacytynibem 45 mg i ukończyli 52 tygodnie fazy podtrzymującej. Spośród nich 142 pacjentów rozpoczęło fazę przedłużonej obserwacji z dawką 15 mg, natomiast 227 pacjentów otrzymywało 30 mg raz dziennie. Charakterystyka populacji badanej wskazywała na doświadczonych pacjentów ze średnim czasem trwania choroby wynoszącym 8-9 lat. Szczególnie istotne było to, że 44-48% pacjentów miało wcześniejszą niewydolność lub nietolerancję co najmniej jednej terapii biologicznej, z czego około 60% stosowało więcej niż jeden lek biologiczny. Dodatkowo, 30-37% pacjentów wchodziło do fazy przedłużonej z wynikiem zmodyfikowanej skali Mayo powyżej 7 punktów, co wskazywało na utrzymującą się aktywność choroby. Badanie umożliwiało eskalację dawki u pacjentów bez remisji klinicznej oraz de-eskalację u osób starszych powyżej 65 roku życia. Protokół przewidywał również możliwość przerw w leczeniu w przypadku rozwoju poważnych infekcji, półpaśca, COVID-19 czy nieprawidłowych wyników laboratoryjnych, zapewniając tym samym bezpieczne prowadzenie długoterminowej terapii. Dodatkowo do badania włączono 51 pacjentów, którzy odpowiedzieli na przedłużoną 16-tygodniową indukcję, co pozwoliło na ocenę skuteczności także w tej specyficznej populacji.

Wyniki skuteczności w 96 tygodniu fazy przedłużonej obserwacji okazały się obiecujące i stabilne dla obu dawek upadacytynibu. W analizie as-observed remisję kliniczną według zmodyfikowanej skali Mayo osiągnęło 76% pacjentów otrzymujących 15 mg oraz 74% otrzymujących 30 mg, co przekłada się na utrzymanie korzyści terapeutycznych przez okres około trzech lat łącznego leczenia. Bardziej konserwatywna analiza mNRI, uwzględniająca pacjentów, którzy przerwali leczenie lub wymagali terapii ratunkowej, wykazała remisję u 59% pacjentów w grupie 15 mg i 55% w grupie 30 mg, co nadal stanowi znaczący odsetek długoterminowych odpowiedzi. „Większość pacjentów, którzy weszli do fazy przedłużonej w remisji, utrzymała zarówno remisję kliniczną, jak i endoskopową w czasie" – raportują autorzy badania. Endoskopowa poprawa została utrzymana u ponad 70% pacjentów w obu grupach dawkowania, co ma fundamentalne znaczenie dla długoterminowego rokowania. Remisja wolna od steroidów w 96 tygodniu została osiągnięta u 69% pacjentów w obu grupach dawkowania, co stanowi kluczowy cel terapeutyczny umożliwiający uniknięcie długoterminowych powikłań steroidoterapii. Równie istotne było utrzymanie kontroli nad objawami zgłaszanymi przez pacjentów – brak bólu brzucha i pilności stolca raportowało około 70-80% badanych, co bezpośrednio przekłada się na poprawę jakości życia. Wyniki były podobne u pacjentów płci męskiej i żeńskiej, a także w subpopulacji pacjentów z wcześniejszą niewydolnością terapii biologicznych, gdzie remisję kliniczną w 96 tygodniu osiągnęło 76% i 78% pacjentów odpowiednio w grupach 15 mg i 30 mg.

Jak ocenić bezpieczeństwo i miejsce upadacytynibu w praktyce klinicznej?

Analiza bezpieczeństwa obejmująca łączną ekspozycję 3319 pacjento-lat dostarczyła cennych informacji o profilu tolerancji długoterminowej terapii upadacytynibem. Częstość zdarzeń niepożądanych wynosiła 268-273 na 100 pacjento-lat, przy czym poważne zdarzenia niepożądane występowały z częstością około 11-13 na 100 pacjento-lat. Najczęstszymi zdarzeniami specjalnymi były zaburzenia wątrobowe, głównie w postaci podwyższenia aminotransferaz, infekcje, limfopenia, wzrost CPK oraz półpasiec. Poważne infekcje występowały z częstością 3,0 na 100 pacjento-lat w grupie 15 mg w porównaniu z 4,6 w grupie 30 mg, co wskazuje na zależność dawka-odpowiedź. Półpasiec raportowano z częstością 3,6 vs 5,4 na 100 pacjento-lat odpowiednio dla dawek 15 mg i 30 mg, przy czym większość przypadków dotyczyła pojedynczego dermatomu u pacjentów bez wcześniejszego szczepienia przeciwko VZV. Rzadkie, ale klinicznie istotne zdarzenia obejmowały główne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) z częstością 0,3 vs 0,2 na 100 pacjento-lat oraz żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (VTE) z częstością 0,5 na 100 pacjento-lat dla obu dawek. Wszystkie przypadki VTE i większość MACE wystąpiły u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, co podkreśla znaczenie właściwej selekcji pacjentów i monitorowania. Odnotowano siedem zgonów w całym programie badawczym, w tym trzy w fazie przedłużonej obserwacji z powodu przerzutowego raka trzustki, zatorowości płucnej oraz wstrząsu septycznego.

Nowotwory, z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry, występowały z częstością 1,1 vs 0,3 na 100 pacjento-lat odpowiednio dla dawek 15 mg i 30 mg, co pozostaje w granicach oczekiwanych wartości dla populacji pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi. Podwyższenie CPK było najczęstszym zdarzeniem niepożądanym 3-4 stopnia, występującym z częstością 2,5 vs 8,1 na 100 pacjento-lat dla dawek 15 mg i 30 mg. Istotne klinicznie było także to, że częstość hospitalizacji związanych z colitis ulcerosa była niska i wynosiła 0,006 vs 0,010 na 100 pacjento-lat, przy czym nie odnotowano żadnych operacji związanych z chorobą przez cały okres obserwacji do 288 tygodnia. Utrzymanie poprawy w zakresie wskaźników jakości życia, takich jak IBDQ i FACIT-F, obserwowano do 96 tygodnia, co potwierdza długoterminowe korzyści terapii wykraczające poza parametry kliniczne. Praktyczne implikacje wyników badania U-ACTIVATE są znaczące dla codziennej praktyki klinicznej w gastroenterologii. Profil skuteczności i bezpieczeństwa upadacytynibu przez okres trzech lat wspiera jego zastosowanie u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej colitis ulcerosa, szczególnie tych, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii biologicznych lub preferują leczenie doustne. Wybór dawki powinien być indywidualizowany – dawka 15 mg wydaje się wystarczająca dla większości pacjentów przy niższym ryzyku zdarzeń niepożądanych, podczas gdy dawka 30 mg może być rozważana u pacjentów ze słabszą odpowiedzią, kosztem zwiększonego ryzyka infekcji i zaburzeń laboratoryjnych. Czy te długoterminowe dane zmienią nasze podejście do sekwencji terapeutycznej w colitis ulcerosa? Jakie wyzwania może przynieść implementacja rutynowego monitorowania w praktyce ambulatoryjnej? „Nasze wyniki sugerują, że upadacytynib zapewnia utrzymanie remisji klinicznej i endoskopowej przez co najmniej trzy lata u chorych na umiarkowaną do ciężką colitis ulcerosa" – konkludują autorzy, podkreślając stabilny profil bezpieczeństwa wymagający jednak rutynowej kontroli laboratoryjnej i oceny czynników ryzyka.

Kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej ma również fakt, że wyniki były spójne z wcześniejszymi długoterminowymi analizami innych inhibitorów JAK stosowanych w colitis ulcerosa oraz z programami badawczymi upadacytynibu w innych chorobach autoimmunologicznych, takich jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, atopowe zapalenie skóry czy reumatoidalne zapalenie stawów. Profil bezpieczeństwa pozostawał stabilny przez cały okres obserwacji, a większość zdarzeń niepożądanych miała łagodny do umiarkowanego stopień nasilenia. Rutynowe monitorowanie powinno obejmować morfologię krwi z uwzględnieniem bezwzględnej liczby neutrofilów i limfocytów, próby wątrobowe, lipidogram oraz ocenę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i zakrzepowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na profilaktykę i zachęcanie do szczepienia przeciwko VZV u pacjentów bez przeciwwskazań. Ograniczenia analizy interim obejmują fakt, że pełne 288-tygodniowe dane są nadal w toku zbierania, a analiza as-observed może nieco przeszacowywać skuteczność, choć bardziej konserwatywna analiza mNRI potwierdza obserwowane trendy. Brak bezpośredniego porównania head-to-head z innymi terapiami pozostaje istotnym ograniczeniem w kontekście pozycjonowania upadacytynibu w algorytmach terapeutycznych. Niemniej jednak, upadacytynib może stanowić wartościową doustną alternatywę dla terapii biologicznych, szczególnie u pacjentów z utratą odpowiedzi na wcześniejsze leczenie lub preferujących schemat bez iniekcji, pod warunkiem właściwej selekcji pacjentów, systematycznego monitorowania i edukacji dotyczącej szczepień oraz rozpoznawania objawów alarmowych.

Podsumowanie

Colitis ulcerosa to choroba, która może znacząco utrudniać codzienne funkcjonowanie. Leczenie upadacytynibem wykazuje wysoką skuteczność w utrzymaniu długoterminowej remisji objawów i poprawie jakości życia pacjentów. Terapia doustna może być szczególnie korzystna dla osób z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego. Badania potwierdzają również dobry profil bezpieczeństwa leku, przy zachowaniu odpowiedniego monitorowania. Skonsultuj się z lekarzem, aby ocenić, czy upadacytynib jest odpowiedni w Twoim przypadku.

Bibliografia

1. Long-term efficacy and safety of upadacitinib in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: an interim analysis of the phase 3 U-ACTIVATE long-term extension study. Panaccione, Remo et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Volume 10, Issue 6, 507 - 519