Używamy plików cookie

Charakterystyka badania PREVENT i populacji uczestników

Prezentowane badanie stanowi zaplanowaną wcześniej analizę wtórną wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo, znanego jako badanie PREVENT (Preventing Anthracycline Cardiovascular Toxicity With Statins). Badanie zostało przeprowadzone w ramach współpracy Wake Forest National Cancer Institute Community Oncology Research Program Research Base, Eastern Cooperative Oncology Group–American College of Radiology Imaging Network oraz Alliance for Clinical Trials in Oncology. Uczestniczyli w nim pacjenci z 31 ośrodków – zarówno akademickich, jak i społecznych – zlokalizowanych na terenie Stanów Zjednoczonych. Rekrutacja trwała od 5 lutego 2014 roku do 24 września 2020 roku, a analiza danych została przeprowadzona między 1 sierpnia 2024 roku a 4 kwietnia 2025 roku. Protokół badania oraz formularz zgody zostały zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną Wake Forest University School of Medicine, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi CONSORT dotyczącymi raportowania randomizowanych badań klinicznych.

Do badania włączono 238 pacjentów w wieku co najmniej 21 lat z przewidywanym czasem przeżycia dłuższym niż dwa lata, spośród pierwotnych 279 uczestników badania PREVENT. Średni wiek uczestników wynosił 49 lat, a 91,2 procent stanowiły kobiety, co oznacza udział 217 kobiet i 21 mężczyzn. Populacja badana obejmowała głównie osoby rasy białej – 84,5 procent, co odpowiada 201 uczestnikom, podczas gdy 12,6 procent stanowiły osoby rasy czarnej, czyli 30 uczestników, a 2,9 procent, czyli 7 osób, zostało zakwalifikowanych jako inne rasy. Pod względem pochodzenia etnicznego 97,5 procent uczestników zadeklarowało pochodzenie nie hiszpańskie, 2,1 procent pochodzenie latynoskie, a u jednej osoby pochodzenie etniczne pozostało nieznane. Większość uczestników była zatrudniona – 66,8 procent, w związku małżeńskim – 65,5 procent, i posiadała wykształcenie wyższe – 58 procent. Średni wskaźnik masy ciała wynosił 29,9, co mieści się w kategorii nadwagi. W badaniu dominowali pacjenci z rakiem piersi w stadium I do III – 84,9 procent, natomiast 15,1 procent stanowili chorzy z chłoniakiem w stadium od I do IV. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę, która liczyła 118 osób, lub placebo, do której przypisano 120 osób. Terapię rozpoczynano przed wdrożeniem leczenia doksorubicyną i kontynuowano przez 24 miesiące. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych monitorowano za pomocą dzienniczków oraz kontroli zwróconych tabletek w 6. i 24. miesiącu badania. Charakterystyki uczestników z dostępnymi danymi poznawczymi i bez nich były podobne, co wskazuje na reprezentatywność analizowanej próby.

Metodologia oceny funkcji poznawczych u pacjentów onkologicznych

Głównym celem niniejszej analizy wtórnej było oszacowanie wpływu atorwastatyny na funkcje poznawcze – w szczególności uwagę, płynność werbalną oraz funkcje wykonawcze – u pacjentów leczonych doksorubicyną z powodu chłoniaka lub raka piersi. Funkcje poznawcze, w tym pamięć, uwaga, płynność werbalna i funkcje wykonawcze, zostały zdefiniowane jako predefiniowane cele wtórne w pierwotnym badaniu PREVENT. Ocenę funkcji poznawczych przeprowadzano przed rozpoczęciem leczenia, a następnie po 6 i 24 miesiącach od rozpoczęcia chemioterapii. Do oceny uwagi i szybkości psychomotorycznej wykorzystano test Trail Making Test część A, natomiast funkcje wykonawcze, obejmujące planowanie, przełączanie uwagi i elastyczność poznawczą, oceniano za pomocą testu Trail Making Test część B. Płynność werbalną i funkcje wykonawcze mierzono testem Controlled Oral Word Association. W testach Trail Making uczestnik był instruowany, aby w części A połączyć 25 ponumerowanych kółek w odpowiedniej kolejności, a w części B połączyć 25 losowo rozmieszczonych kółek, z których połowa była ponumerowana od 1 do 13, a połowa oznaczona literami od A do L, w naprzemiennej kolejności. Głównym wynikiem dla obu części był całkowity czas w sekundach potrzebny do ukończenia zadania, przy czym krótszy czas i mniejsza liczba błędów wskazywały na lepszą wydajność poznawczą. W teście COWA uczestnicy byli proszeni o wymienienie jak największej liczby słów zaczynających się na określoną literę w ciągu jednej minuty, przeprowadzano trzy próby, które następnie sumowano, gdzie wyższy wynik odpowiadał lepszej płynności werbalnej. Stosowano dwie wersje testu naprzemiennie, aby zmniejszyć efekt uczenia się. Dane analizowano z użyciem modeli mieszanych efektów liniowych dla czasu wykonania zadań oraz uogólnionych modeli mieszanych zakładających rozkład Poissona dla liczby błędów po wykluczeniu nadmiernej dyspersji danych. Modele uwzględniały czas jako zmienną dyskretną, grupę leczenia, losowe punkty przecięcia dla każdego pacjenta oraz zmienne zakłócające, takie jak wiek, wykształcenie, typ nowotworu, dochód, status zatrudnienia, rasa, pochodzenie etniczne, ciśnienie krwi skurczowe i rozkurczowe, frakcja wyrzutowa lewej komory, poziomy cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, glukozy, troponiny I oraz markerów zapalnych, w tym białka C-reaktywnego, interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów alfa. Wybór zmiennych zakłócających przeprowadzono przy użyciu imputacji metodą lasów losowych dla brakujących wartości, a następnie regresji metodą najmniejszego bezwzględnego kurczenia i selekcji operatora z parametrem dostrajania wybranym na podstawie bayesowskiego kryterium informacyjnego.

Czy atorwastatyna pogarsza funkcje poznawcze podczas chemioterapii?

Wyniki badania wykazały, że zarówno w grupie otrzymującej atorwastatynę, jak i w grupie placebo nie odnotowano pogorszenia funkcji poznawczych w okresie 24 miesięcy. Średnie wyniki dla wszystkich trzech testów poznawczych poprawiły się w obu grupach od wartości wyjściowych do 24. miesiąca. W teście Trail Making Test część A średni czas wykonania zadania przed leczeniem wynosił 32,8 sekundy w grupie statyn i 28,5 sekundy w grupie placebo. W 6. i 24. miesiącu średni czas wykonania zadania w grupie statyn wynosił odpowiednio 32,5 sekundy i 29,8 sekundy, podczas gdy w grupie placebo odpowiednio 28,4 sekundy i 27,8 sekundy. Analiza interakcji czasu i leczenia nie wykazała istotnej różnicy między grupami. Nie stwierdzono istotnej statystycznie zmiany w czasie wykonania testu Trail Making Test część A od wartości wyjściowej do 24. miesiąca w obu grupach. Podobnie liczba błędów w tym teście zmieniała się w podobny sposób w obu grupach, ale zmiany te nie były istotne statystycznie. W przypadku testu Trail Making Test część B średni czas wykonania zadania przed rozpoczęciem chemioterapii wynosił 93,1 sekundy w grupie statyn i 88,6 sekundy w grupie placebo. Zaobserwowano istotną poprawę w grupie otrzymującej statyny – średni czas wykonania zadania skrócił się o 10,2 sekundy od wartości wyjściowej do 24. miesiąca, co było istotne statystycznie. W grupie placebo poprawa wyniosła jedynie 0,2 sekundy i nie była istotna statystycznie. Pomimo tej różnicy wewnątrzgrupowej, analiza interakcji czasu i leczenia nie wykazała istotnej statystycznie różnicy między grupami. W analizie wyników różnicowych, obliczonych jako Trail Making Test część B minus część A, zaobserwowano istotne zmniejszenie czasu o 7,7 sekundy w grupie statyn od wartości wyjściowej do 24. miesiąca, podczas gdy w grupie placebo nie stwierdzono istotnej zmiany. Średnia liczba błędów w teście Trail Making Test część B przed rozpoczęciem chemioterapii wynosiła 0,42 w grupie statyn i 0,37 w grupie placebo. Odnotowano niewielki, ale nieistotny statystycznie spadek liczby błędów o 0,12 w grupie statyn od wartości wyjściowej do 24. miesiąca, podczas gdy w grupie placebo nie zaobserwowano takiej zmiany. W odniesieniu do płynności werbalnej mierzonej testem COWA obie grupy wykazały istotną poprawę wyników w ciągu 24 miesięcy – grupa placebo poprawiła się średnio o 3,62 punktu, a grupa statyn o 4,74 punktu, jednak różnice między grupami nie były istotne statystycznie.

Czynniki wpływające na wyniki testów poznawczych

W analizie wieloczynnikowej stwierdzono, że wyższy wiek wiązał się z dłuższym czasem wykonania zadań, przy czym każdy dodatkowy rok życia zwiększał czas wykonania testu Trail Making Test część A o 0,24 sekundy, a część B o 0,83 sekundy. Efekt placebo versus statyn na wyniki testu Trail Making Test część B w czasie nie różnił się istotnie w zależności od tego, czy pacjenci byli młodsi czy starsi niż 52 lata. Wyższy poziom wykształcenia wiązał się z lepszymi wynikami we wszystkich testach poznawczych. Uczestnicy z wykształceniem wyższym wykonywali test Trail Making Test część B średnio o 19,87 sekundy szybciej niż osoby z wykształceniem średnim, a osoby z wykształceniem podyplomowym o 13,07 sekundy szybciej. Wykształcenie na poziomie wyższym było również związane z mniejszą liczbą błędów w teście Trail Making Test część B. W porównaniu z uczestnikami rasy białej, uczestnicy rasy czarnej mieli nieznacznie dłuższy, ale nieistotny statystycznie czas wykonania zadania o 10,8 sekundy, podczas gdy uczestnicy innych ras mieli istotnie dłuższy czas wykonania o 37,3 sekundy. Wyższy wiek wiązał się również z większą liczbą błędów. Podobne poprawy w czasie wykonania testu Trail Making Test część B i liczbie błędów wystąpiły zarówno u młodszych, jak i starszych kobiet otrzymujących statyny. Nie zaobserwowano związku między markerami zapalnymi, w tym białkiem C-reaktywnym, czynnikiem martwicy nowotworów alfa i interleukiną 6, a wynikami testów poznawczych.

Bezpieczeństwo statyn w praktyce onkologicznej i znaczenie kliniczne

Przedstawione wyniki wskazują, że stosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych doksorubicyną z powodu chłoniaka lub raka piersi nie wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych w okresie 24 miesięcy obserwacji. Co więcej, analiza wewnątrzgrupowa sugeruje, że statyny mogą przyczyniać się do utrzymania lub poprawy funkcji wykonawczych, szczególnie w zakresie zdolności do planowania i przełączania uwagi. Należy zauważyć, że średnie czasy wykonania zarówno testu Trail Making Test część A, jak i część B były wyższe, co wskazuje na gorszą wydajność, w porównaniu z wartościami normatywnymi dla populacji bez nowotworu. Wcześniejsze badania wykazały różnice rzędu od 20 do 29 sekund w czasie wykonania testu Trail Making Test część B między pacjentami z urazem mózgu a zdrowymi osobami kontrolnymi. Częstość błędów jest trudna do interpretacji w izolacji, ponieważ błędy są powszechne u zdrowych dorosłych, a wcześniejsze badania donoszą, że co najmniej jeden błąd popełniło 34,8 procent uczestników kontrolnych. Chociaż wcześniejsze doniesienia budziły obawy dotyczące potencjalnie negatywnego wpływu statyn na pamięć i funkcje poznawcze, niniejsze badanie nie dostarcza dowodów na takie działanie w populacji pacjentów onkologicznych. Większość użytkowników statyn to osoby starsze powyżej 65. roku życia z chorobami sercowo-naczyniowymi, które są narażone na wyższe ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych ze względu na wiek i choroby współistniejące. Wcześniejsze systematyczne przeglądy randomizowanych badań klinicznych i badań obserwacyjnych skupiających się na osobach starszych wykazały brak spójnych dowodów na negatywne efekty poznawcze stosowania statyn, w tym pogorszenia globalnej funkcji poznawczej lub specyficznych domen poznawczych. Poprawa funkcji wykonawczych obserwowana w grupie otrzymującej statyny może mieć znaczenie kliniczne, gdyż nawet niewielkie osłabienie tych funkcji może wpływać na zdolność do podejmowania decyzji terapeutycznych oraz radzenia sobie ze zmianami życiowymi związanymi z chorobą nowotworową.

Wcześniejsze badania kohortowe obejmujące ponad 26 tysięcy dorosłych w Stanach Zjednoczonych wykazały, że w porównaniu z mężczyznami kobiety mogą doświadczać szybszego spadku funkcji wykonawczych. Niniejsze badanie sugeruje, że podawanie statyn podczas otrzymywania chemioterapii opartej na antracyklinach może oferować kobietom pewną ochronę przed spadkiem funkcji wykonawczych, przy czym ta zmiana funkcji wykonawczych u kobiet otrzymujących statyny i doksorubicynę występowała zarówno u młodszych, jak i starszych kobiet, co zostało określone za pomocą wieku 52 lat jako granicy menopauzy, sugerując, że statyny mogą być korzystne dla funkcji wykonawczych niezależnie od statusu menopauzalnego. Wcześniejsze badania dotyczące osób zagrożonych chorobami sercowo-naczyniowymi wykazały, że zarówno podwyższone, jak i niższe naturalnie występujące poziomy cholesterolu są związane ze zmniejszoną wydajnością w zakresie funkcji wykonawczych. Co ciekawe, poprawy w czasach wykonania testu Trail Making Test część B zbiegły się ze spadkiem poziomów cholesterolu LDL. Chociaż przewlekłe słabe zapalenie jest powszechnie związane z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i pogorszeniem funkcji poznawczych, w niniejszym badaniu nie zaobserwowano związku między markerami zapalnymi a wynikami testów poznawczych. Badanie to dostarcza istotnych informacji dla klinicystów rozważających zastosowanie statyn w prewencji kardiotoksyczności u pacjentów onkologicznych, sugerując bezpieczeństwo takiej terapii w kontekście funkcji poznawczych.

Ograniczenia badania i kierunki przyszłych analiz

Należy jednak uwzględnić pewne ograniczenia badania. Populacja badana składała się głównie z wykształconych białych kobiet, co ogranicza możliwość ekstrapolacji wyników na mężczyzn oraz osoby innych ras i grup etnicznych. Powtarzane testowanie funkcji poznawczych mogło prowadzić do efektu uczenia się, chociaż randomizowany i podwójnie zaślepiony charakter badania powinien równomiernie rozłożyć ten efekt między grupami. Stosowanie alternatywnych form testu COWA mogło złagodzić niepożądane efekty, ale nie istnieje alternatywna wersja testu Trail Making Test. Dodatkowo w analizie nie zastosowano korekty na wielokrotne porównania, co zwiększa ryzyko błędu typu I. Hipotezy dotyczące zmian funkcji poznawczych i leczenia zostały określone z góry, jednak przy wielokrotnych testowanych hipotezach zbiorowe prawdopodobieństwo błędu typu I w całej analizie było większe niż zakładane alfa równe 0,05. Istotne ustalenia bez korekty na wielokrotne porównania podkreślają potencjalne związki, które mogą istnieć, ale konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w bardziej zróżnicowanych i większych populacjach, aby sformułować bardziej definitywne wnioski.

Pomimo tych ograniczeń badanie to stanowi istotny wkład w zrozumienie bezpieczeństwa terapii statynami u pacjentów onkologicznych i sugeruje, że atorwastatyna może być bezpiecznie stosowana w tej populacji bez obawy o negatywny wpływ na funkcje poznawcze, a może nawet przyczyniać się do lepszych wyników w zakresie funkcji wykonawczych. Przyszłe badania powinny objąć bardziej zróżnicowane populacje, w tym mężczyzn i osoby innych ras, oraz ocenić inne domeny poznawcze, takie jak pamięć operacyjna czy szybkość przetwarzania informacji, aby w pełni wyjaśnić potencjalne neuroprotekcyjne działanie statyn u pacjentów leczonych antracyklinami. Badania te są potrzebne, aby określić, czy podawanie statyn zachowuje funkcje poznawcze podczas i po otrzymaniu chemioterapii opartej na antracyklinach w przypadku innych rodzajów nowotworów.

Podsumowanie

Badanie PREVENT wykazało, że stosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych doksorubicyną z powodu raka piersi lub chłoniaka nie wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych w okresie 24 miesięcy obserwacji. Analiza obejmująca 238 uczestników wykazała nawet istotną statystycznie poprawę funkcji wykonawczych w grupie otrzymującej statyny, ze skróceniem czasu wykonania testu Trail Making Test część B o 10,2 sekundy. Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo długotrwałej terapii statynami w kontekście kardioprotekcji u pacjentów onkologicznych, bez ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w zakresie uwagi, płynności werbalnej czy zdolności planowania. Należy jednak uwzględnić ograniczenia badania, w tym dominację wykształconych białych kobiet w populacji, co wymaga przeprowadzenia dalszych analiz w bardziej zróżnicowanych grupach pacjentów.

Bibliografia

Pamela J. Grizzard, Nathaniel S. O’Connell, Stephen R. Rapp, et al. Preserved Cognitive Function After Statin Administration During Cancer Treatment With Doxorubicin.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2840379