Używamy plików cookie

Czy wyższa dawka buprenorfiny jest skuteczniejsza u pacjentów używających fentanylu?

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne przeprowadzono w 28 ośrodkach ambulatoryjnych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w okresie od października 2021 do czerwca 2024 roku. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dwóch dawek podtrzymujących buprenorfiny o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz w miesiącu – 100 mg i 300 mg – u pacjentów z zaburzeniem używania opioidów charakteryzujących się wysokim ryzykiem, w tym używających fentanylu. 

Do badania włączono 436 uczestników w wieku 18 lat i starszych, spełniających kryteria umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia używania opioidów utrzymującego się przez co najmniej 90 dni. Populacja obejmowała pacjentów wysokiego ryzyka, definiowanych jako osoby używające fentanylu lub jego analogów, stosujące wysokie dawki opioidów lub przyjmujące opioidy drogą iniekcji, przez średnio co najmniej 5 dni w tygodniu w ostatnich 4 tygodniach przed włączeniem. Średni wiek uczestników wynosił 41,6 roku, 57% stanowili mężczyźni, a 43% kobiety. W strukturze rasowej i etnicznej 72,2% uczestników było rasy białej, 21,6% stanowili Afroamerykanie, 1,4% rdzenni Amerykanie lub rdzenni mieszkańcy Alaski, 0,7% rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy innych wysp Pacyfiku, 0,2% Azjaci, a 3% zgłosiło więcej niż jedną rasę lub pochodzenie etniczne. Niemal trzy czwarte badanych (74,9%) używało fentanylu według samoopisu lub wyników badania moczu, przy czym 67,4% stosowało fentanyl w połączeniu z innymi substancjami nieopioidowymi. Około jedna trzecia uczestników (32,9%) zgłaszała w wywiadzie co najmniej jeden epizod przedawkowania opioidów. Używanie wielu substancji psychoaktywnych było niemal powszechne i dotyczyło 95,6% uczestników. Uczestnicy zgłaszali średnio 15,3 roku używania opioidów w ciągu życia oraz stosowanie opioidów średnio 6,8 dnia w tygodniu i 6,2 razy dziennie. Najczęstszymi drogami przyjmowania opioidów były palenie (42,8%) i iniekcje (27,8%). U 26,7% uczestników występowały w wywiadzie zaburzenia psychiatryczne, najczęściej lęk (15,9%) i depresja (14,9%).

Jak przebiegało badanie i jakie były punkty końcowe?

Po zakończeniu fazy indukcji buprenorfiną i otrzymaniu dwóch początkowych iniekcji 300 mg w odstępie tygodniowym, uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania ośmiu kolejnych comiesięcznych iniekcji podtrzymujących w dawce 100 mg lub 300 mg. Randomizacja była stratyfikowana według drogi przyjmowania opioidów przy kwalifikacji oraz wyników badania moczu w 6. tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek respondentów, zdefiniowanych jako uczestnicy, u których procent wizyt z abstynencją opioidową wynosił co najmniej 80% w okresie od 20. do 38. tygodnia badania. Abstynencję oceniano na podstawie wyników badania moczu oraz samoopisu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek dni z abstynencją opioidową, średnią liczbę epizodów używania opioidów w tygodniu oraz średnią liczbę dni używania opioidów w tygodniu. Punkty eksploracyjne obejmowały nasilenie głodu opioidowego mierzone skalą wizualno-analogową oraz objawy odstawienia oceniane skalą COWS.

W całej populacji badanej odsetek respondentów wyniósł 20,2% w grupie otrzymującej 100 mg (44 z 218 uczestników) i 23,2% w grupie otrzymującej 300 mg (50 z 216 uczestników), z różnicą Cochrana-Mantela-Haenszela wynoszącą 2,6 punktu procentowego, bez istotności statystycznej. Uczestnicy w grupie 100 mg zgłaszali średnio 82,3% dni z abstynencją między 10. a 38. tygodniem, natomiast w grupie 300 mg średnio 84,1% dni z abstynencją. Niezależnie od przydzielonej dawki zaobserwowano wyraźną redukcję częstości używania opioidów – z ponad 43 epizodów tygodniowo w momencie kwalifikacji do mniej niż 3 epizodów już w trzecim tygodniu leczenia, przy czym efekt ten utrzymywał się do 38. tygodnia. Obie dawki wiązały się również ze znaczącym zmniejszeniem nasilenia głodu opioidowego oraz objawów odstawienia już od drugiego tygodnia leczenia, z utrzymaniem niskich wartości przez cały okres terapii podtrzymującej. Średnia liczba otrzymanych iniekcji wyniosła 8,4 w obu ramionach, a 63,2% uczestników otrzymało wszystkie 10 zaplanowanych iniekcji.

Dawka 300 mg skuteczniejsza u intensywnie używających fentanylu

Kluczowe znaczenie kliniczne mają wyniki analiz post hoc dotyczących podgrup pacjentów intensywnie używających fentanylu. U uczestników zgłaszających codzienne używanie fentanylu dawka 300 mg okazała się istotnie skuteczniejsza niż dawka 100 mg, z różnicą w odsetku respondentów wynoszącą 11,1 punktu procentowego. U osób używających fentanylu co najmniej 14 razy w tygodniu różnica ta wynosiła 12,2 punktu procentowego, natomiast u pacjentów spełniających oba kryteria jednocześnie – 15,4 punktu procentowego. Analiza bayesowska wykazała bardzo wysokie prawdopodobieństwo przewagi dawki 300 mg w tych podgrupach, wynoszące odpowiednio 97,9%, 99,1% i 99,7%. Wyniki te sugerują, że pacjenci z intensywnym używaniem fentanylu mogą wymagać wyższych stężeń buprenorfiny w osoczu i większego wysycenia receptorów opioidowych dla uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej.

Profil bezpieczeństwa obu dawek

Profil bezpieczeństwa obu dawek podtrzymujących był korzystny i nie zidentyfikowano nowych sygnałów bezpieczeństwa. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem wynosiła 45,9% w grupie 100 mg i 53,5% w grupie 300 mg, bez istotnej statystycznie różnicy między ramionami. Ciężkie działania niepożądane występowały rzadko – u 4,1% uczestników w grupie 100 mg i 6,0% w grupie 300 mg. Poważne działania niepożądane odnotowano u 5,1% uczestników w obu grupach. Częstość zaburzeń wątrobowych była niska i identyczna w obu ramionach (2,8%), przy czym żaden przypadek nie spełniał kryteriów polekowego uszkodzenia wątroby. Jedyną istotną różnicą była wyższa częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia w grupie otrzymującej 300 mg, z różnicą wynoszącą 9,2 punktu procentowego – głównie łagodnego lub umiarkowanego rumienia, bólu i świądu – jednak nie wpływały one na retencję w leczeniu. W grupie 300 mg odnotowano jeden nieśmiertelny, niezamierzony epizod przedawkowania opioidów, który ustąpił, a pacjent ukończył badanie. Jeden zgon w grupie 300 mg był spowodowany perforacją wrzodu żołądka i nie był związany z buprenorfiną.

Autorzy badania wskazują na pewne ograniczenia, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Analizy podgrup dotyczące intensywnego używania fentanylu były przeprowadzone post hoc i nie były zaplanowane w protokole badania. Pacjenci używający fentanylu mogą pozostawać dodatni w badaniu moczu znacznie dłużej po ostatnim użyciu niż w przypadku innych krótko działających opioidów, co wymaga ostrożności przy porównywaniu wyników z wcześniejszymi badaniami. Warunki badania różniły się od realiów praktyki klinicznej – leczenie było bezpłatne, uczestnicy otrzymywali zwrot kosztów podróży oraz stypendia – co mogło wpływać na retencję w leczeniu.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania wskazują, że w erze dominacji fentanylu na rynku nielegalnych opioidów standardowe podejście do dawkowania buprenorfiny może być niewystarczające u niektórych pacjentów. Obie dawki miesięcznej buprenorfiny o przedłużonym uwalnianiu okazały się skuteczne i dobrze tolerowane w populacji trudnej terapeutycznie, charakteryzującej się wysokim ryzykiem. Dawka 300 mg stanowi racjonalną opcję terapeutyczną dla osób z ciężkim, intensywnym używaniem fentanylu, potencjalnie zwiększając retencję w leczeniu i redukując ryzyko nawrotów oraz przedawkowań. Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście rosnącej ekspozycji pacjentów z zaburzeniem używania opioidów w Ameryce Północnej na wysoce syntetyczne opioidy, takie jak fentanyl, będące głównym czynnikiem napędzającym wysoką liczbę zgonów z powodu przedawkowania opioidów.

Podsumowanie

W randomizowanym badaniu klinicznym obie dawki miesięcznej buprenorfiny o przedłużonym uwalnianiu – 100 mg i 300 mg – wykazały skuteczność w redukcji używania opioidów u pacjentów wysokiego ryzyka, zmniejszając częstość epizodów z ponad 43 do mniej niż 3 tygodniowo już w trzecim tygodniu leczenia. W całej populacji badanej nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między dawkami w odsetku respondentów. Analizy post hoc ujawniły jednak, że dawka 300 mg jest istotnie skuteczniejsza u pacjentów intensywnie używających fentanylu, z przewagą sięgającą 11-15 punktów procentowych i bardzo wysokim prawdopodobieństwem bayesowskim przewagi. Profil bezpieczeństwa obu dawek był korzystny, bez nowych sygnałów bezpieczeństwa. W praktyce klinicznej dawkę 300 mg warto rozważyć u pacjentów z codziennym lub bardzo częstym używaniem fentanylu oraz wysoką tolerancją opioidową.

Bibliografia

Rajinder Shiwach, Bernard Le Foll, Hannu Alho, et al. Comparison of Extended-Release Buprenorphine Doses for Treating High-Risk Opioid Use. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2842881