Używamy plików cookie

Czy czas przyjmowania leków ma znaczenie dla nocnego nadciśnienia?

Nocne wartości ciśnienia tętniczego stanowią jeden z najsilniejszych predyktorów incydentów sercowo-naczyniowych, jednak ich kontrola w praktyce klinicznej pozostaje wyzwaniem. Badanie OMAN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w 15 szpitalach w Chinach, przynosi nowe dowody na korzyści płynące z chronoterapii – dostosowania czasu podania leku do rytmu dobowego organizmu. Czy jednak wieczorne podawanie leków hipotensyjnych rzeczywiście może zmienić podejście do leczenia nadciśnienia? Wyniki tego badania sugerują, że odpowiedź na to pytanie może być twierdząca, szczególnie w kontekście pacjentów z utrwalonym nadciśnieniem nocnym. „Nasze badanie wykazało, że wieczorne podawanie kombinacji olmesartan-amlodypina zapewnia lepszą kontrolę nocnego ciśnienia krwi i poprawia rytm okołodobowy w porównaniu z porannym podawaniem” – piszą autorzy badania.

Dotychczasowe dowody na skuteczność chronoterapii hipotensyjnej były niejednoznaczne, a niektóre badania budziły kontrowersje metodologiczne, co podkreśla znaczenie rzetelnych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych w tej dziedzinie. Szczególnie istotne jest to, że niekontrolowane nocne ciśnienie występuje u 30-60% leczonych pacjentów z nadciśnieniem, co czyni ten problem klinicznie bardzo istotnym. W Chinach żyje około 300 milionów pacjentów z nadciśnieniem, a wskaźnik kontroli ciśnienia wynosi jedynie 16,8%, co dodatkowo podkreśla wagę poszukiwania nowych strategii terapeutycznych. Warto podkreślić, że nocne ciśnienie krwi oceniane za pomocą ABPM jest bardziej czułym wskaźnikiem prognostycznym incydentów sercowo-naczyniowych niż ciśnienie gabinetowe, 24-godzinne czy dzienne.

W badaniu wzięło udział 720 pacjentów z nadciśnieniem (średni wiek 55,5 lat, 56,8% mężczyzn), którzy nie byli wcześniej leczeni hipotensyjnie lub przerwali terapię na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lek rano (między 6:00 a 10:00) lub wieczorem (między 18:00 a 22:00). Wszyscy pacjenci otrzymywali jedną tabletkę zawierającą olmesartan 20 mg i amlodypinę 5 mg dziennie przez 12 tygodni, z możliwością titracji dawki w 4. i 8. tygodniu na podstawie wyników 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia (ABPM) oraz pomiarów gabinetowych. Wyjściowe wartości ciśnienia były porównywalne między grupami – średnie ciśnienie 24-godzinne wynosiło 148,0/91,4 mm Hg w grupie porannej i 147,6/91,6 mm Hg w grupie wieczornej, podczas gdy nocne ciśnienie skurczowe wynosiło odpowiednio 138,4 mm Hg i 138,3 mm Hg. Metodologia badania uwzględniała także precyzyjne określanie okresów aktywności i snu pacjentów na podstawie dzienniczków, co pozwoliło na dokładne wyznaczenie wartości ABPM dla okresu dziennego i nocnego. Badanie zostało zaprojektowane jako badanie wyższości (superiority trial) z mocą statystyczną 85% do wykrycia różnicy 3 mm Hg w nocnym ciśnieniu skurczowym, przy założeniu odchylenia standardowego 12 mm Hg. Ciśnienie krwi było mierzone w odstępach 20-minutowych między 6:00 a 22:00 oraz co 30 minut między 22:00 a 6:00, przy użyciu walidowanego urządzenia TM2430 firmy A&D Inc. Kontrolowane ciśnienie definiowano jako 24-godzinne ciśnienie poniżej 130/80 mm Hg, dzienne poniżej 135/85 mm Hg, nocne poniżej 120/70 mm Hg oraz gabinetowe poniżej 140/90 mm Hg. Badanie zostało przeprowadzone między czerwcem 2022 a kwietniem 2024 roku, z 12-tygodniowym okresem obserwacji.

Jakie efekty przyniosło wieczorne dawkowanie w badaniu OMAN?

Pierwotny punkt końcowy badania – zmiana nocnego skurczowego ciśnienia krwi po 12 tygodniach – wykazał istotną statystycznie przewagę grupy wieczornej. Pacjenci przyjmujący lek wieczorem osiągnęli większą redukcję nocnego ciśnienia skurczowego o 3,0 mm Hg w porównaniu z grupą poranną (-25,3 mm Hg vs -22,3 mm Hg, p=0,004). Podobnie, nocne ciśnienie rozkurczowe uległo większej redukcji w grupie wieczornej o 1,4 mm Hg (p=0,04). Czy te różnice mają znaczenie kliniczne? Autorzy badania wskazują, że redukcja ciśnienia skurczowego o 2-5 mm Hg wiąże się z 7-10% zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, co sugeruje potencjalne długoterminowe korzyści. Ponadto, kontrola nocnego ciśnienia skurczowego została osiągnięta u 79,0% pacjentów w grupie wieczornej w porównaniu z 69,8% w grupie porannej (p=0,01), a kontrola ciśnienia gabinetowego u 88,7% vs 82,2% (p=0,02). Interesujące jest również to, że pacjenci w grupie porannej wymagali większej liczby tabletek pod koniec badania (1,5 vs 1,4 tabletek dziennie, p=0,02), co może wskazywać na większą skuteczność wieczornego podawania. Dodatkowo, w grupie wieczornej obserwowano lepszą poprawę rytmu okołodobowego – odsetek pacjentów z nieprawidłowym zniżkiem nocnym (mniejszym niż 10% wartości dziennych) zmniejszył się z 53,3% do 36,9% (p<0,001), podczas gdy w grupie porannej nie odnotowano istotnej zmiany (50,9% vs 45,3%, p=0,35). Grupa wieczorna wykazywała również lepsze wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz większą redukcję nocnego obciążenia ciśnieniowego. Dodatkowo obserwowano większą redukcję porannego ciśnienia skurczowego o 3,1 mm Hg oraz rozkurczowego o 2,7 mm Hg w grupie wieczornej. Wzorce ciśnienia 24-godzinnego po 12 tygodniach interwencji wykazały, że nocne i poranne ciśnienie skurczowe w grupie wieczornej było niższe w porównaniu z grupą poranną, wskazując na znaczącą poprawę wzorców ciśnienia.

Analiza podgrup ujawniła, że największe korzyści z wieczornego podawania leku odniosły określone grupy pacjentów. Mężczyźni, osoby powyżej 65 roku życia, pacjenci z BMI ≥24 kg/m² oraz ci z wyjściowym ciśnieniem skurczowym ≥155 mm Hg wykazywali istotnie większą redukcję nocnego ciśnienia przy wieczornym podawaniu. Korzyści były również większe u osób niepalących i niepijących alkoholu. „Wyniki naszej analizy podgrup sugerują, że korzyści z wieczornego podawania mogą być szczególnie wyraźne u pacjentów starszych, z nadwagą i z wyższymi wartościami ciśnienia wyjściowego” – komentują autorzy. 

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć te obserwacje? Badacze wskazują na kilka potencjalnych wyjaśnień. Po pierwsze, ze względu na okołodobowy rytm ciśnienia, nocny spadek ciśnienia może prowadzić do zmniejszenia perfuzji nerkowej i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, dlatego podawanie olmesartanu przed snem może lepiej hamować nocną aktywację tego układu. Po drugie, amlodypina przyjęta wieczorem wykorzystuje swoje właściwości farmakokinetyczne, osiągając szczytowe stężenie we krwi po 6-12 godzinach, co wzmacnia jej hipotensyjny efekt w nocy. Dodatkowo, amlodypina wykazuje dłuższy okres półtrwania i większą biodostępność przy podawaniu wieczornym niż dziennym, co wskazuje na zwiększoną absorpcję w tym czasie. Kombinacja olmesartanu i amlodypiny może więc lepiej kontrolować nocne i poranne ciśnienie oraz poprawiać rytm okołodobowy ciśnienia, nie zmniejszając skuteczności w odniesieniu do średniego ciśnienia dziennego lub 24-godzinnego. Olmesartan-amlodypina to nowatorska kombinacja blokera receptora angiotensyny i blokera kanałów wapniowych o długotrwałym i stabilnym działaniu hipotensyjnym, której skuteczność w znaczącym obniżaniu ciśnienia u pacjentów z nadciśnieniem niespełniających celów terapeutycznych w monoterapii została potwierdzona w poprzednich badaniach.

Bezpieczeństwo, kontrowersje i przyszłe wytyczne – co dalej z chronoterapią?

Bezpieczeństwo i tolerancja leczenia były porównywalne w obu grupach, co stanowi istotny aspekt praktyczny. Nie obserwowano różnic w częstości zgłaszanych działań niepożądanych ani nocnej hipotensji między grupami, niezależnie od współistniejących chorób. Adherencja do terapii była wysoka i podobna w obu grupach (około 95%), co przeczy obawom, że wieczorne podawanie może pogorszyć zgodność pacjentów z leczeniem. Słaba adherencja do zalecanej pory podawania była zgłaszana przez 4,5% pacjentów w grupie porannej i 5,4% w grupie wieczornej (p=0,58). Autorzy badania podkreślają, że „średni wiek naszej populacji wynosił 55,5 lat, przy czym 75,8% pacjentów było młodszych niż 65 lat, co oznacza, że większość nadal pracowała zawodowo”. Dla młodych i średniego wieku Chińczyków, często zajętych pracą i spieszących się rano, przyjmowanie leków wieczorem po pracy może być bardziej praktyczne.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić codzienną praktykę kliniczną? Autorzy sugerują, że wieczorne podawanie leków hipotensyjnych powinno być rozważane szczególnie u pacjentów z utrwalonym nadciśnieniem nocnym lub nieprawidłowym zniżkiem nocnym (mniejszym niż 10% wartości dziennych). Szczególnie istotne jest to, że nie odnotowano wzrostu częstości hipotensji nocnej, bólów głowy, oligurii czy innych działań niepożądanych w grupie wieczornej. Nocna hipotensja była definiowana jako ciśnienie poniżej 90/50 mm Hg lub 100/60 mm Hg, zgodnie z różnymi definicjami stosowanymi w literaturze, a jej częstość nie różniła się między grupami niezależnie od zastosowanej definicji. Wygoda wieczornego podawania może poprawić adherencję u niektórych pacjentów, a pacjenci którzy zapomnieli przyjąć tabletkę byli instruowani, aby wznowić przepisane dawkowanie i ukończyć obserwację.

Wyniki badania OMAN wpisują się w szerszy kontekst badań nad chronoterapią hipotensyjną na świecie. Niedawno opublikowana metaanaliza wykazała, że wieczorne podawanie leków hipotensyjnych było istotnie związane ze zmniejszeniem wartości ciśnienia ambulatoryjnego i incydentów sercowo-naczyniowych. Jednak kontrowersje wzbudziło badanie Hygia Chronotherapy Trial, największe dotychczasowe badanie eksplorujące wpływ chronoterapii na wskaźniki związane z ABPM, które wykazało lepszą kontrolę ABPM i zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych przy przyjmowaniu co najmniej jednego leku hipotensyjnego przed snem. Badanie to wzbudziło jednak obawy dotyczące metod i wiarygodności wielkości efektów. Z kolei badanie TIME nie wykazało istotnych różnic w głównych punktach końcowych sercowo-naczyniowych między wieczornym a porannym podawaniem leków hipotensyjnych, ale miało pewne ograniczenia, w tym włączenie pacjentów już przyjmujących leki hipotensyjne i brak wykonania zalecanego przez wytyczne ABPM na początku badania w celu potwierdzenia rozpoznania nadciśnienia. „Różnica 3,0 mm Hg w redukcji nocnego ciśnienia skurczowego obserwowana w naszym badaniu jest zgodna z wynikami poprzedniej metaanalizy, która wykazała różnicę 3,5 mm Hg po wykluczeniu danych z badań Hermida i współpracowników” – podkreślają autorzy badania OMAN. Biorąc pod uwagę, że redukcja gabinetowego ciśnienia skurczowego o 2-5 mm Hg wiąże się z 7-10% zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, autorzy wysuwają hipotezę, że różnica 3 mm Hg w nocnym ciśnieniu skurczowym obserwowana między grupami może potencjalnie obniżyć długoterminowe ryzyko sercowo-naczyniowe.

Badanie OMAN ma jednak pewne ograniczenia, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, uczestnikami byli wyłącznie pacjenci chińscy bez chorób sercowo-naczyniowych, co może ograniczać możliwość ekstrapolacji wyników na inne populacje etniczne lub pacjentów z chorobami układu krążenia. Po drugie, okres obserwacji wynosił jedynie 12 tygodni, co nie pozwala na ocenę długoterminowych korzyści sercowo-naczyniowych ani twardych punktów końcowych. Po trzecie, przestrzeganie zalecanej pory przyjmowania leku było zgłaszane przez samych pacjentów, co mogło wprowadzić błąd pomiarowy. Ponadto, wyniki dotyczą konkretnej kombinacji olmesartan-amlodypina i mogą nie być uogólniane na inne leki hipotensyjne w kontekście chronoterapii.

Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej strategii w praktyce klinicznej? Autorzy wskazują na ograniczoną dostępność ABPM w codziennej praktyce oraz jego rzadkie wykorzystanie w badaniach oceniających skuteczność leczenia do określania titracji leków. Implementacja wymaga również zapewnienia ABPM przed zmianą pory podawania, aby zidentyfikować problem z nocnym ciśnieniem, edukacji pacjenta o stałej porze przyjmowania leku (między 18:00 a 22:00) oraz kontroli po 4-8 tygodniach z możliwością titracji dawki. Czy przyszłe wytyczne powinny uwzględnić te nowe dowody? Badacze sugerują, że wyniki wspierają rosnącą rolę chronoterapii i mogą skłonić do aktualizacji zaleceń dotyczących pory podawania leków hipotensyjnych, szczególnie w kontekście pacjentów z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym, gdy ABPM ujawnia brak kontroli nocnego ciśnienia. Wysoka adherencja obserwowana w tym krótkoterminowym badaniu skuteczności może nie być reprezentatywna dla długoterminowych badań wyników lub warunków klinicznych, co również należy uwzględnić przy planowaniu przyszłych badań. Konieczne są dalsze badania z większą liczbą uczestników w celu weryfikacji wpływu redukcji nocnego ciśnienia na wyniki sercowo-naczyniowe oraz długoterminowe badania kliniczne na dużą skalę w celu walidacji długoterminowych korzyści sercowo-naczyniowych chronoterapii hipotensyjnej.

Podsumowanie

Badanie OMAN wykazało, że wieczorne podawanie olmesartanu i amlodypiny skuteczniej obniża nocne ciśnienie tętnicze niż poranne. Różnice sięgające 3 mm Hg mogą przekładać się na istotne zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Chronoterapia okazała się szczególnie korzystna dla pacjentów starszych, z nadwagą oraz wyższymi wartościami wyjściowego ciśnienia. Co ważne, profil bezpieczeństwa oraz adherencja do terapii były porównywalne między grupami. Wyniki wspierają wdrażanie chronoterapii jako elementu personalizacji leczenia nadciśnienia.

Bibliografia

1. Ye R, Yang X, Zhang X, et al. Morning vs Bedtime Dosing and Nocturnal Blood Pressure Reduction in Patients With Hypertension: The OMAN Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354